Właściwości farmakokinetyczne leku Elvanse

Lek Elvanse (lisdeksamfetaminy dimezylan) wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także właściwości farmakokinetycznych u szczególnych grup pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Lisdeksamfetaminy dimezylan ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego zarówno u zdrowych dorosłych, jak i u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD. W proces wchłaniania zaangażowane jest wysokowydajne białko transportowe PEPT1. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) lisdeksamfetaminy dimezylanu wynosi około 1 godziny.²

Pokarm nie wpływa na wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) ani Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) deksamfetaminy u zdrowych dorosłych po doustnym podaniu 70 mg lisdeksamfetaminy dimezylanu. Przyjęcie pokarmu o dużej zawartości tłuszczu powoduje jednak wydłużenie Tmax deksamfetaminy o około 1 godzinę – z około 3,8 godzin na czczo do 4,7 godzin po posiłku.³

W przypadku przyjęcia leku po 8 godzinach niespożywania pokarmów, AUC dla lisdeksamfetaminy dimezylanu jest podobne zarówno dla postaci doustnego roztworu, jak i dla nienaruszonych kapsułek.⁴

Dystrybucja leku

U dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD, po doustnym przyjęciu lisdeksamfetaminy dimezylanu w pojedynczej dawce 30 mg, 50 mg lub 70 mg podanej rano po 8-godzinnym okresie bez jedzenia, Tmax deksamfetaminy wynosi około 3,5 godziny. Badania wykazały liniową farmakokinetykę po doustnym jednorazowym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawkach od 30 mg do 70 mg u dzieci w tym przedziale wiekowym.⁵

Istnieją różnice związane z płcią w farmakokinetyce deksamfetaminy u dorosłych. U kobiet wartości AUC i Cmax deksamfetaminy są mniejsze odpowiednio o 22% i 12% niż u mężczyzn po 7 dniach stosowania lisdeksamfetaminy dimezylanu raz na dobę w dawce 70 mg/dobę (po uwzględnieniu masy ciała i dawki). Natomiast u dzieci takich różnic nie zaobserwowano – u dziewczynek AUC i Cmax są takie same jak u chłopców po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 30-70 mg.⁶

Ważną cechą farmakokinetyczną leku jest brak akumulacji D-amfetaminy w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych osób. Podobnie nie stwierdzono akumulacji lisdeksamfetaminy dimezylanu po okresie stosowania jednej dawki na dobę przez 7 kolejnych dni.⁷

Metabolizm leku

Lisdeksamfetaminy dimezylan jest metabolizowany do D-amfetaminy i L-lizyny głównie w reakcji hydrolizy zachodzącej w erytrocytach. Erytrocyty wykazują dużą pojemność metaboliczną dla lisdeksamfetaminy – w badaniach in vitro potwierdzono znaczną hydrolizę również we krwi o niewielkim hematokrycie. Co istotne, lisdeksamfetamina nie jest metabolizowana przez układ enzymatyczny cytochromu P-450.⁸

Dalszy metabolizm amfetaminy obejmuje złożone szlaki przemiany:⁹

• Przekształcenie do 4-hydroksyamfetaminy po utlenieniu w pozycji 4 pierścienia benzenowego
• Przekształcenie do alfa-hydroksyamfetaminy po utlenieniu łańcucha karbonylowego alfa
• Przekształcenie do norefedryny po utlenieniu łańcucha karbonylowego beta

Zarówno norefedryna, jak i 4-hydroksyamfetamina są aktywne biologicznie i ulegają dalszemu utlenianiu do 4-hydroksynorefedryny. Alfa-hydroksyamfetamina jest przekształcana do fenyloacetonu w reakcji dezaminacji, który następnie podlega przemianom do kwasu benzoesowego, a w końcowym etapie do pochodnej skoniugowanej z glukuronianem i glicyną (kwas hipurowy).¹⁰

Nie zdefiniowano dokładnie wszystkich enzymów uczestniczących w metabolizmie amfetaminy, jednak ustalono, że tworzenie 4-hydroksyamfetaminy zachodzi za pośrednictwem układu CYP2D6.¹¹

Eliminacja leku

Badania przeprowadzone u 6 zdrowych ochotników po doustnym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawce 70 mg znakowanej radioizotopem wykazały, że po 120 godzinach od przyjęcia leku około 96% doustnej dawki radioaktywności zostaje wydalone z moczem, a jedynie 0,3% z kałem.¹²

Analiza radioaktywności w moczu wykazała, że dawka pochodzi w:¹³

• 42% z amfetaminy
• 25% z kwasu hipurowego
• 2% z niezmienionej lisdeksamfetaminy

Niezmieniona lisdeksamfetamina jest wykrywalna w osoczu w niewielkich ilościach i przez krótki okres (do 8 godzin od podania). Okres półtrwania w fazie eliminacji lisdeksamfetaminy dimezylanu z osocza najczęściej nie przekracza jednej godziny. Natomiast okres półtrwania deksamfetaminy jest znacznie dłuższy i wynosi 11 godzin.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku

Właściwości farmakokinetyczne deksamfetaminy, oceniane na podstawie klirensu, są podobne u dzieci w wieku 6-12 lat, młodzieży w wieku 13-17 lat z rozpoznaniem ADHD oraz u zdrowych dorosłych ochotników po skorygowaniu względem masy ciała.¹⁵

Szczególnie istotne różnice zauważono natomiast u młodszych dzieci – analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnia ekspozycja na deksamfetaminę w stanie stacjonarnym była o około 44% większa u dzieci w wieku od 4 do 5 lat w porównaniu z populacją dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących tę samą dawkę (30 mg/dobę).¹⁶

Badania dotyczące osób starszych wykazały obniżenie klirensu deksamfetaminy wraz z wiekiem:¹⁷

Wpływ płci

Ogólnoustrojowa ekspozycja na deksamfetaminę po podaniu tej samej dawki, w przeliczeniu na kilogram masy ciała, jest podobna u mężczyzn i kobiet.¹⁸

Wpływ przynależności etnicznej

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych w różnych grupach etnicznych. Brak dowodów na zależność farmakokinetyki deksamfetaminy od rasy.¹⁹

Wpływ zaburzenia czynności nerek

W badaniu farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio: prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy od 0,7 L/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 L/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 mL/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny <30 mL/min).<sup data-drug="Elvanse" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Na podstawie badania farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio, prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy od 0,7 L/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 L/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 mL/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny 20