Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Elvanse

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lisdeksamfetaminy dimezylanu obejmowały ocenę potencjału uzależniającego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozwój i reprodukcję. Dane te stanowią istotne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa leku stosowanego w terapii.¹

Potencjał uzależniający i działanie na ośrodkowy układ nerwowy

W nieklinicznych badaniach podatności na nadużywanie wykazano, że lisdeksamfetaminy dimezylan może wywoływać u szczurów i małp subiektywne działanie podobne do pobudzającego efektu deksamfetaminy na ośrodkowy układ nerwowy. Charakterystyczną cechą tego działania jest jego opóźniony i przemijający charakter. Co istotne, wpływ na układ nagrody, oceniany w badaniach samodzielnego podawania substancji, okazał się mniejszy w porównaniu z metylofenidatem czy kokainą. Obserwacje te mogą mieć znaczenie dla oceny ryzyka nadużywania leku w praktyce klinicznej.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym główne obserwowane efekty obejmowały zmiany behawioralne, w szczególności zwiększoną aktywność charakterystyczną dla działania substancji psychostymulujących. Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie masy ciała, obniżenie apetytu oraz spowolnienie wzrostu, co uznano za konsekwencję nasilonego działania farmakologicznego lisdeksamfetaminy dimezylanu.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

Lisdeksamfetaminy dimezylan został poddany ocenie genotoksyczności w szeregu testów. W badaniach in vitro (test Amesa oraz test komórek chłoniaka myszy) oraz in vivo (test mikrojądrowy mysich komórek szpiku) nie stwierdzono działania genotoksycznego tej substancji. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości dedykowanych bezpośrednio dla lisdeksamfetaminy dimezylanu, natomiast dostępne są dane dla mieszaniny enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 1:1. W dwuletnich badaniach karmienia myszy i szczurów nie stwierdzono działania rakotwórczego po podaniu tej mieszaniny w dawkach do 30 mg/kg mc./dobę u samców myszy, 19 mg/kg mc./dobę u samic myszy oraz 5 mg/kg mc./dobę u szczurów obu płci.⁴

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania na ciężarnych szczurach i królikach nie wykazały negatywnego wpływu lisdeksamfetaminy dimezylanu na rozwój i przeżywalność zarodków i płodów. Substancja była podawana szczurom w dawkach do 40 mg/kg mc./dobę, a królikom w dawkach do 120 mg/kg mc./dobę. Badania te nie wykazały toksycznego wpływu na rozwijające się płody.⁵

W dodatkowych badaniach oceniających mieszaninę enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 3:1, podawaną w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano zaburzeń rozrodu ani rozwoju we wczesnym okresie zarodkowym u szczurów.⁶

Neurotoksyczność

W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni podawanie dużych dawek amfetaminy (enancjomeru D lub mieszaniny enancjomerów D i L) wywoływało długotrwały wpływ neurotoksyczny, prowadzący do nieodwracalnego uszkodzenia włókien nerwowych. Jednak w szczegółowych badaniach toksyczności lisdeksamfetaminy dimezylanu prowadzonych na młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym. Znaczenie tych obserwacji dla stosowania leku u ludzi pozostaje nieustalone.⁷

Wpływ ekspozycji prenatalnej i postnatalnej

Badania na gryzoniach wskazują, że ekspozycja na amfetaminę (enancjomer D lub mieszaninę enancjomerów D i L) w dawkach zbliżonych do stosowanych klinicznie w okresie prenatalnym lub wczesnym okresie postnatalnym może prowadzić do długotrwałych zmian neurochemicznych i behawioralnych. Do obserwowanych zmian behawioralnych należały:⁸

• Zaburzenia uczenia się i pamięci
• Zmiany aktywności ruchowej
• Zmiany w sferze funkcji seksualnych

Należy zaznaczyć, że analogiczne badania z wykorzystaniem lisdeksamfetaminy dimezylanu nie zostały przeprowadzone. Jednak w badaniu toksyczności u młodych osobników szczurów, obejmującym ocenę płodności po zaprzestaniu leczenia lisdeksamfetaminy dimezylanem, nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność. Obserwacja ta sugeruje brak długotrwałych efektów na funkcje reprodukcyjne po ekspozycji na lek.⁹