Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące celekoksybu (substancji czynnej leku Elecoxel) pochodzą z szeregu badań obejmujących ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wyników tych badań, które są istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.¹

Ogólna ocena toksyczności

W konwencjonalnych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano szczególnych zagrożeń dla ludzi stosujących celekoksyb. Należy jednak zwrócić uwagę na wyniki opisane w innych częściach Charakterystyki Produktu Leczniczego, dotyczących specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności (punkt 4.4), wpływu na płodność, ciążę i laktację (punkt 4.6) oraz właściwości farmakodynamicznych (punkt 5.1).²

Badania mutagenności i rakotwórczości

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału mutagennego ani rakotwórczego celekoksybu, co sugeruje brak istotnego ryzyka genotoksycznego i kancerogennego u ludzi stosujących lek Elecoxel.³

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano istotny wpływ celekoksybu na rozwój płodu oraz przebieg ciąży. Wpływ ten był zależny od dawki i gatunku zwierząt oraz okresu narażenia na lek.

Wpływ na rozwój płodu u królików

U królików celekoksyb podawany doustnie w trakcie organogenezy w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (co odpowiada około 2-krotnie większemu narażeniu niż u ludzi przyjmujących 200 mg dwa razy na dobę, mierzonemu na podstawie AUC0-24) powodował:⁴

• Zwiększenie częstości występowania ubytku przegrody międzykomorowej (rzadkiej wady rozwojowej)
• Inne zmiany rozwojowe płodu, w tym:
  • Zrośnięte żebra
  • Zrośnięty mostek
  • Brak mostka

Wpływ na rozwój płodu u szczurów

U szczurów, którym podawano celekoksyb doustnie w dawkach ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie większe narażenie niż u ludzi przyjmujących 200 mg dwa razy na dobę, mierzone na podstawie AUC0-24) podczas organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania przepukliny przeponowej. Efekt ten był prawdopodobnie związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn przez celekoksyb.⁵

Wpływ na implantację i przeżywalność zarodków

Narażenie szczurów na celekoksyb we wczesnym okresie zarodkowym powodowało:⁶

• Przedimplantacyjne poronienia – utratę zarodków przed ich zagnieżdżeniem w macicy
• Poimplantacyjne poronienia – utratę zarodków po ich zagnieżdżeniu w macicy
• Zmniejszenie przeżywalności zarodków

Wpływ na laktację i rozwój noworodków

Wykazano, że celekoksyb jest wydzielany do mleka szczurów w okresie laktacji. W badaniach na szczurach obejmujących okres okołoporodowy i pourodzeniowy zaobserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki.⁷

Toksyczność długoterminowa

W 2-letnim badaniu toksyczności na szczurach, którym podawano duże dawki celekoksybu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy. Obserwacja ta może mieć znaczenie dla oceny potencjalnego ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z długotrwałym stosowaniem leku.⁸

Porównanie dawek wywołujących działania niepożądane u zwierząt a dawki stosowane u ludzi

* W porównaniu do narażenia u ludzi przyjmujących 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24

Podsumowując, dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko działania teratogennego (wywoływania wad rozwojowych płodu), embriotoksycznego i toksycznego dla noworodków. Wyniki te są spójne ze znanym mechanizmem działania inhibitorów COX-2, do których należy celekoksyb, polegającym na hamowaniu syntezy prostaglandyn. Prostaglandyny odgrywają istotną rolę w procesach rozwojowych i reprodukcyjnych, stąd ich zahamowanie może prowadzić do obserwowanych efektów toksycznych w badaniach na zwierzętach.⁹