Właściwości farmakokinetyczne celekoksybu

Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy, jakim podlega lek w organizmie – od momentu jego podania do eliminacji. W przypadku celekoksybu, substancji czynnej preparatu Elecoxel, procesy te charakteryzują się określonymi parametrami, które mają istotne znaczenie kliniczne i wpływają na skuteczność oraz bezpieczeństwo terapii.¹

Wchłanianie

Celekoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy krwi (Cmax) osiągane jest po około 2-3 godzinach od momentu podania. Spożywanie leku z posiłkiem, szczególnie bogatotłuszczowym, wpływa na parametry farmakokinetyczne – opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę, co powoduje przesunięcie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) do około 4 godzin. Jednocześnie biodostępność leku zwiększa się o około 20% przy podaniu z posiłkiem.²

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na celekoksyb (wyrażona jako AUC – pole pod krzywą stężenia w czasie) nie jest zależna od formy podania leku. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych, gdy lek podawano w postaci nienaruszonej kapsułki lub gdy jej zawartość była wysypywana na mus jabłkowy. W tym drugim przypadku nie zaobserwowano istotnych zmian w wartościach Cmax, Tmax ani okresie półtrwania (T1/2).³

Dystrybucja

W zakresie stężeń terapeutycznych celekoksyb wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – około 97% leku wiąże się z białkami. Nie obserwuje się preferencyjnego wiązania z erytrocytami.⁴ Wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na interakcje z innymi lekami, które również charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza.

Metabolizm

Metabolizm celekoksybu odbywa się głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 2C9. W osoczu krwi zidentyfikowano trzy główne metabolity celekoksybu, które nie wykazują aktywności hamującej względem cyklooksygenazy COX-1 lub COX-2. Są to: pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy.⁵

Istotny wpływ na metabolizm celekoksybu ma polimorfizm genetyczny cytochromu P450 2C9. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym prowadzącym do zmniejszonej aktywności tego enzymu, szczególnie u osób z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3, obserwuje się znaczne zmiany w farmakokinetyce leku. W badaniach wykazano, że:

• U osób z genotypem CYP2C9*3/*3 mediany Cmax i AUC0-24 celekoksybu po 7 dniach leczenia dawką 200 mg raz na dobę były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie w porównaniu do pacjentów z innymi genotypami⁶
• W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej u pacjentów z genotypem CYP2C9*3/*3 wartość AUC0-24 była zwiększona około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem⁷

Szacuje się, że częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi od 0,3% do 1,0% w zależności od grupy etnicznej.⁸ U pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się powolny metabolizm zależny od CYP2C9, wymagana jest szczególna ostrożność podczas stosowania celekoksybu.⁹

Wpływ czynników demograficznych na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne wykazały określone różnice w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu w zależności od czynników demograficznych:

• Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między osobami rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej w podeszłym wieku¹⁰
• U kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100% ^{65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.”>11}

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę celekoksybu:

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej koreluje ze stężeniem albumin w osoczu.¹² Celekoksyb jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej grupie.<sup data-drug="Elecoxel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 13

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki celekoksybu w tej grupie pacjentów. Jednakże, ze względu na metabolizm głównie wątrobowy, znaczące zmiany farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są mało prawdopodobne.¹⁴

Pomimo tego, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Należy podkreślić, że ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania tego produktu leczniczego.¹⁵

Eliminacja

Głównym mechanizmem eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm wątrobowy. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej wraz z moczem.¹⁶ Warto zaznaczyć, że ekspozycja na celekoksyb może wykazywać znaczne różnice osobnicze – nawet dziesięciokrotne.¹⁷

W zakresie dawek terapeutycznych celekoksyb charakteryzuje się farmakokinetyką niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) wynosi od 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni regularnego podawania leku.¹⁸