Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania duloksetyny

Badania przedkliniczne to kluczowy element oceny bezpieczeństwa produktów leczniczych przed ich zastosowaniem u ludzi. W przypadku duloksetyny przeprowadzono szereg badań na modelach zwierzęcych, oceniających potencjalne działanie genotoksyczne, rakotwórcze oraz wpływ na rozród i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań wraz z ich interpretacją w kontekście bezpieczeństwa klinicznego.¹

Ocena genotoksyczności

W ramach standardowych testów oceniających potencjał genotoksyczny, duloksetyna nie wykazała właściwości mutagennych ani genotoksycznych. Jest to istotna informacja wskazująca na brak ryzyka związanego z uszkodzeniem materiału genetycznego.²

Badania rakotwórczości

Badania rakotwórczości przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach:

Badania na szczurach

W badaniach na szczurach duloksetyna nie wykazała działania rakotwórczego. Zaobserwowano jednak występowanie wielojądrzastych komórek w wątrobie, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione.³

Badania na myszach

U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez okres 2 lat zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak wyłącznie po zastosowaniu dużej dawki wynoszącej 144 mg/kg/dobę. Efekt ten przypisano indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych obserwacji dla bezpieczeństwa stosowania duloksetyny u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Badania u samic szczurów

U samic szczurów otrzymujących duloksetynę w dawce 45 mg/kg/dobę przed oraz podczas kojarzenia się i wczesnej ciąży zaobserwowano następujące efekty:⁵

• Zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała
• Zaburzenia cyklu rujowego
• Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa
• Opóźnienie wzrostu potomstwa

Powyższe efekty zaobserwowano przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).⁶

Badania embriotoksyczności u królików

W badaniach embriotoksyczności przeprowadzonych na królikach zaobserwowano większą częstość występowania wad rozwojowych obejmujących:⁷

• Układ sercowo-naczyniowy
• Układ kostny

Co istotne, efekty te obserwowano przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Należy jednak zauważyć, że w innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny, ale w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych.⁸

Toksyczność w okresie pre- i poporodowym

W badaniach toksyczności przeprowadzonych w okresie przed- i poporodowym u szczurów duloksetyna powodowała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa. Efekty te obserwowano przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁹

Badania na młodych szczurach

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach po podaniu duloksetyny w dawce 45 mg/kg mc./dobę obserwowano:¹⁰

• Przemijające działania neurobehawioralne
• Istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu
• Indukcję enzymów wątrobowych
• Wakuolizację wątrobowokomórkową

Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do tego obserwowanego u dorosłych osobników. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych (NOAEL) określono na poziomie 20 mg/kg mc./dobę.¹¹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Podsumowując wyniki badań przedklinicznych duloksetyny, należy zauważyć, że substancja ta nie wykazała potencjału genotoksycznego, a jej działanie rakotwórcze zaobserwowano jedynie u samic myszy przy wysokich dawkach, co przypisano indukcji enzymów wątrobowych. Badania wpływu na rozród i rozwój wykazały natomiast potencjalne zagrożenia dla płodu i potomstwa, przy czym efekty obserwowano przy narażeniu zbliżonym lub nawet niższym od maksymalnej ekspozycji klinicznej. Należy jednak pamiętać, że bezpośrednia ekstrapolacja wyników badań przedklinicznych na ludzi wymaga ostrożności ze względu na różnice międzygatunkowe.¹²