Właściwości farmakodynamiczne duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna preparatu Dulsevia, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, sklasyfikowana jako inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX21). Wykazuje złożony mechanizm działania i szerokie spektrum zastosowań klinicznych, szczególnie w leczeniu zaburzeń depresyjnych oraz stanów lękowych. ¹

Mechanizm działania oraz efekty farmakodynamiczne

Podstawowy mechanizm działania duloksetyny polega na hamowaniu zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA) w ośrodkowym układzie nerwowym. Dodatkowo wykazuje słabe działanie hamujące na zwrotny wychwyt dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna w sposób zależny od dawki zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenie serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu. ²

W aspekcie działania przeciwbólowego, w badaniach przedklinicznych duloksetyna wykazywała zdolność do normalizacji progu bólowego w różnych modelach bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym. Obserwowano również zmniejszenie nasilenia zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm przeciwbólowego działania duloksetyny prawdopodobnie opiera się na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w obszernym programie badań klinicznych obejmującym 3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji), spełniających kryteria dużej depresji według klasyfikacji DSM-IV. Zalecana dawka 60 mg raz na dobę wykazała skuteczność w trzech z trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania przeprowadzono w populacji dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych, stosując ustaloną dawkę leku. ⁴

Łącznie wykazano skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach tych również podawano ustaloną dawkę pacjentom ambulatoryjnym z dużym zaburzeniem depresyjnym. ⁵

W ocenie skuteczności leczenia wykorzystywano 17-punktową Skalę Depresji Hamiltona (HAM-D), uwzględniającą zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji. Pacjenci leczeni duloksetyną osiągali istotnie statystycznie większą poprawę w porównaniu z grupą placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę. Należy zaznaczyć, że w kluczowych badaniach klinicznych uczestniczyła jedynie niewielka liczba pacjentów z ciężką depresją (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania). ^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>6}

Zapobieganie nawrotom depresji

Efektywność duloksetyny w zapobieganiu nawrotom depresji oceniano w badaniu, w którym pacjenci z odpowiedzią na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę (badanie prowadzone metodą otwartą), zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę lub placebo przez 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo (p=0,004) w zapobieganiu nawrotom depresji, mierzoną czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 17% w grupie duloksetyny w porównaniu z 29% w grupie placebo. ⁷

Dodatkowych danych na temat długoterminowej skuteczności leku dostarczyło 52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyli pacjenci z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym. Wykazano znacząco dłuższe okresy bezobjawowe (p<0,001) u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu do grupy placebo. Wszyscy uczestnicy wcześniej przeszli 28-34-tygodniową fazę otwartą, w której uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę. W ciągu 52-tygodniowego okresu badania objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów leczonych duloksetyną, w porównaniu z 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001). <sup data-drug="Dulsevia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znacząco dłuższe okresy bezobjawowe (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p8

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z depresją

Skuteczność duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją została potwierdzona w dedykowanym badaniu klinicznym. Wykazano w nim istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Profil tolerancji leku w dawce 60 mg u osób starszych był porównywalny z obserwowanym u młodszych dorosłych. Dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki 120 mg na dobę u osób w podeszłym wieku są jednak ograniczone, co uzasadnia zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej wyższymi dawkami. ⁹

Zaburzenia lękowe uogólnione

Skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych została potwierdzona w pięciu badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. We wszystkich pięciu badaniach wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo. Cztery z tych badań to randomizowane, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia w fazie ostrej, natomiast jedno dotyczyło zapobiegania nawrotom. ¹⁰

Skuteczność leczenia oceniano za pomocą Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS). W grupie pacjentów leczonych duloksetyną uzyskano istotnie statystycznie większą poprawę w porównaniu z placebo w obu tych skalach. Również wskaźniki odpowiedzi na leczenie i remisji choroby były wyższe w grupie duloksetyny. W badaniu porównawczym duloksetyna wykazała porównywalną skuteczność z wenlafaksyną, ocenianą poprawą wyniku w skali HAM-A. ¹¹

Zapobieganie nawrotom zaburzeń lękowych

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom zaburzeń lękowych uogólnionych, pacjenci z odpowiedzią na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w fazie otwartej zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej duloksetynę lub placebo na kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna w dawce 60-120 mg raz na dobę wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom, mierzoną czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wyniosła 14% w grupie duloksetyny w porównaniu z 42% w grupie placebo. <sup data-drug="Dulsevia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w warunkach badania otwartego, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p12

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi

Skuteczność duloksetyny w dawce 30-120 mg (zmienna dawka) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi potwierdzono w badaniu klinicznym, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A w porównaniu z placebo. Profil skuteczności i bezpieczeństwa duloksetyny w dawkach 30-120 mg raz na dobę u pacjentów starszych był podobny do obserwowanego u młodszych dorosłych. Jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki 120 mg na dobę u osób w podeszłym wieku są ograniczone, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania tej dawki w tej grupie wiekowej. ^{65 lat) z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>13}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne metodą podwójnie ślepej próby równoległe z udziałem 800 pacjentów w wieku 7-17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania te obejmowały 10-tygodniową fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia z aktywną kontrolą. ¹⁴

Zmiany od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R) dla duloksetyny (30-120 mg) i fluoksetyny (20-40 mg) nie różniły się statystycznie od zmian dla placebo. Należy jednak odnotować, że przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (głównie nudności) występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę niż fluoksetynę. ¹⁵

W trakcie badania monitorowano też występowanie zachowań samobójczych. W 10-tygodniowym okresie leczenia zgłaszano ich występowanie u 0% pacjentów przyjmujących duloksetynę (0/333), 0,9% pacjentów otrzymujących fluoksetynę (2/225) oraz 0,5% pacjentów w grupie placebo (1/220). W całym 36-tygodniowym okresie badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny i u 3 z 225 pacjentów z grupy fluoksetyny (częstość występowania zależna od narażenia: 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 dla fluoksetyny). Ponadto, jeden pacjent przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny. ¹⁶

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych u pacjentów pediatrycznych oceniano w randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem 272 pacjentów w wieku 7-17 lat. Badanie obejmowało 10-tygodniową fazę ostrą z grupą kontrolną placebo, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawkowanie, umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do maksymalnie 120 mg raz na dobę. ¹⁷

W trakcie leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych, mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktu (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Nie oceniano utrzymywania się efektu terapeutycznego w dłuższym okresie. ¹⁸

W 10-tygodniowej ostrej fazie leczenia nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupami duloksetyny i placebo. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny po zakończeniu ostrej fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia leczenia. Nie ustalono jednoznacznie całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej. ¹⁹

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym nie wykazano różnic w skuteczności między grupą otrzymującą duloksetynę a placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. Dostępne dane nie potwierdzają zatem skuteczności duloksetyny w tej grupie pediatrycznej. ²⁰

Szczegółowo, przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równoległe badanie duloksetyny z udziałem 184 osób w wieku 13-18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Badanie składało się z 13-tygodniowego okresu podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dawce dobowej 30 mg lub 60 mg, lub placebo. ²¹

Duloksetyna nie wykazała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego z wykorzystaniem odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory), który stanowił główne kryterium oceny. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p = 0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny. ²²

Należy zauważyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych. ²³