Właściwości farmakokinetyczne
Dulsevia 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru i występuje w formie kapsułek dojelitowych twardych. Farmakokinetyka duloksetyny charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą (ogólnie 50-60%), co wynika częściowo z różnic związanych z płcią, wiekiem, paleniem tytoniu oraz aktywnością enzymu CYP2D6. Związek ten jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie podlega procesom sprzęgania.¹

Wchłanianie

Duloksetyna wykazuje dobre wchłanianie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 6 godzin od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność duloksetyny po podaniu doustnym wynosi od 32% do 80% (średnio 50%). Obecność pokarmu wpływa na farmakokinetykę związku, wydłużając czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejszając stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 96%. Związek wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na stopień wiązania duloksetyny z białkami.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym. Główne szlaki metaboliczne obejmują działanie cytochromów P450-2D6 i 1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• Glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• Siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy, 6-metoksy duloksetyną

Na podstawie badań in vitro wykazano, że metabolity duloksetyny obecne w krwiobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Szczegółowe badania farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z małą aktywnością enzymu CYP2D6 są ograniczone, jednak dostępne dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny mieści się w zakresie od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Klirens osoczowy duloksetyny po podaniu dożylnym wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Płeć

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny między mężczyznami a kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy w porównaniu z mężczyznami. Mimo to, ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, różnice farmakokinetyczne zależne od płci nie uzasadniają w wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek duloksetyny kobietom.⁶

Wiek

Wiek pacjenta wpływa na farmakokinetykę duloksetyny, co wykazano porównując parametry farmakokinetyczne u kobiet młodych i w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet starszych obserwuje się:

• Zwiększenie pola pod krzywą (AUC) o około 25%
• Wydłużenie okresu półtrwania o około 25%

Jednakże wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, aby uzasadniać dostosowanie dawki. Ogólnie zalecane jest zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ESRD – End Stage Renal Disease) poddawanych dializie wartości Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe w porównaniu z osobami zdrowymi. Dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Childa-Pugha) znacząco wpływa na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu obserwowano:

• Zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• Wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3 razy
• Zwiększenie wartości AUC 3,7 razy

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Kobiety karmiące piersią

Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że duloksetyna przenika do mleka matki, a jej stężenie w stanie stacjonarnym stanowi około jedną czwartą stężenia w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg/dobę przy stosowaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę. Istotne jest, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę duloksetyny oceniano u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi po doustnym podaniu dawki od 20 mg do 120 mg raz na dobę. Badania przeprowadzono z wykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym przewidziane na podstawie modelu u dzieci w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹