Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib Zentiva

Dasatinib Zentiva wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na możliwe interakcje lekowe oraz potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić w trakcie terapii. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty bezpieczeństwa, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym preparatem.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu CYP3A4, co stwarza ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten sam szlak enzymatyczny lub z substancjami wpływającymi na jego aktywność.²

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna czy sok grejpfrutowy) u pacjentów leczonych dazatynibem ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na lek.³

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (takich jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty zawierające ziele dziurawca) może znacząco zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴

Podczas równoczesnego podawania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu) należy zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na te leki.⁵

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 (np. famotydyny) oraz inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu) u pacjentów otrzymujących dazatynib, ponieważ mogą one zmniejszać jego ekspozycję. Preparaty zawierające wodorotlenek aluminium/magnezu powinny być podawane z co najmniej 2-godzinnym odstępem czasowym od przyjęcia dazatynibu.⁶

Stosowanie u szczególnych populacji pacjentów

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim, na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu, można stosować zalecaną dawkę początkową dazatynibu. Ze względu na ograniczenia badań klinicznych, zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania leku tej grupie pacjentów.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Objawy te występują szybciej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u chorych z CML w fazie przewlekłej.⁸

U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii zaleca się wykonywanie morfologii krwi z rozmazem (CBC) co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹

U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi należy wykonywać co 2 tygodnie przez pierwsze 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC powinno być wykonywane co 2 dni aż do ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zwykle odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki.¹²

Krwawienie

U pacjentów przyjmujących dazatynib istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%).¹³

U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej obserwowano ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) u 1% chorych, krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. u 6% pacjentów oraz inne krwawienia stopnia 3. lub 4. u 2% pacjentów. Większość przypadków krwawienia była związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4.¹⁴

Badania in vitro i in vivo wskazują, że dazatynib wpływa odwracalnie na aktywację płytek krwi. Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.¹⁵

Retencja płynów

Stosowanie dazatynibu może prowadzić do retencji płynów o różnym nasileniu. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.¹⁶

Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących lek w zalecanej dawce (n=548).¹⁷

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność i suchy kaszel, należy wykonać badanie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.¹⁸

Działania niepożądane związane z retencją płynów leczy się objawowo, stosując leki moczopędne i krótkie kursy glikokortykosteroidów.¹⁹

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż młodsi chorzy, dlatego też wymagają ściślejszego monitorowania.²⁰

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²¹

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP może wystąpić po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, również po ponad roku terapii.²²

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej. U każdego pacjenta z objawami choroby serca zaleca się wykonanie badania echokardiograficznego na początku leczenia oraz rozważenie przeprowadzenia go u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.²³

U pacjentów, u których po rozpoczęciu terapii wystąpi duszność i zmęczenie, należy wykluczyć inne przyczyny, takie jak wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Podczas przeprowadzania diagnostyki różnicowej zaleca się zmniejszenie dawki dazatynibu lub tymczasowe przerwanie leczenia.²⁴

Jeżeli nie stwierdza się innej przyczyny objawów lub nie następuje poprawa po modyfikacji leczenia, należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób postępowania diagnostycznego powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania.²⁵

W przypadku potwierdzenia rozpoznania TNP, należy definitywnie zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy prowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.²⁶

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).²⁷

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w grupie leczonej dazatynibem i u 1 pacjenta (<1%) w grupie leczonej imatynibem. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.²⁹

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy koniecznie skorygować niedobory potasu i magnezu.³⁰

Działania niepożądane związane z sercem

W badaniach klinicznych z dazatynibem u pacjentów odnotowano różne działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak:

• zastoinowa niewydolność serca
• zaburzenia czynności serca
• wysięk osierdziowy
• zaburzenia rytmu serca
• kołatanie serca
• wydłużenie odstępu QT
• zawał serca (w tym ze skutkiem śmiertelnym)

³¹

Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym występują częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Szczegółowe monitorowanie w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca (ból w klatce piersiowej, duszność, nasilone pocenie) jest szczególnie istotne u pacjentów z:

• czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca)
• chorobą serca w wywiadzie (przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych)

³²

W przypadku wystąpienia niepokojących objawów zaleca się tymczasowe przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie alternatywnego leczenia CML. Po ustąpieniu objawów należy ocenić stan funkcjonalny pacjenta przed ewentualnym wznowieniem podawania leku. W przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.) dazatynib można stosować w niezmienionej dawce, natomiast przy ciężkich działaniach niepożądanych (≥ stopnia 3.) konieczne jest zmniejszenie dawki.³³

Pacjenci kontynuujący leczenie dazatynibem powinni być okresowo monitorowani. Należy podkreślić, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych tego leku.³⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, były związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).³⁵

Jeśli u pacjenta otrzymującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne wskazują na TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem
2. Przeprowadzić dokładną diagnostykę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13

³⁶

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.³⁷

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Dasatinib Zentiva u pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia wirusem HBV. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.³⁸

Pacjenci, którzy są nosicielami wirusa HBV i wymagają leczenia produktem Dasatinib Zentiva, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.³⁹

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych dazatynibu u dzieci i młodzieży z CML-CP obserwowano działania niepożądane dotyczące wzrostu i rozwoju kości. W badaniach z udziałem pacjentów pediatrycznych z opornością lub nietolerancją imatynibu, działania niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów po co najmniej 2 latach terapii. Przypadki obejmowały opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.).⁴⁰

W badaniach dotyczących stosowania dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta (osteopenia stopnia 1.).⁴¹

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia stwierdzono trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁴²

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem zaleca się regularne monitorowanie wzrostu i rozwoju kości.⁴³

Substancje pomocnicze

Dasatinib Zentiva zawiera laktozę jednowodną w różnych ilościach w zależności od dawki:

• Tabletki 20 mg: 28 mg laktozy
• Tabletki 50 mg: 69 mg laktozy
• Tabletki 80 mg: 111 mg laktozy
• Tabletki 100 mg: 138 mg laktozy
• Tabletki 140 mg: 194 mg laktozy

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁴

Zawartość sodu w tabletkach jest minimalna – każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁵