Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach obejmujących 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych leku, z uwzględnieniem poszczególnych etapów jego losów w organizmie.¹

Wchłanianie

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 0,5-3 godzin od przyjęcia dawki. Zwiększenie ekspozycji na lek, wyrażonej jako AUCτ (pole pod krzywą stężenia w czasie), jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę.²

Spożywanie posiłków ma istotny wpływ na wchłanianie dazatynibu:

• Podanie leku 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym powoduje wzrost średniej wartości AUC o 14%³
• Podanie leku 30 minut po posiłku ubogotłuszczowym skutkuje wzrostem średniej wartości AUC o 21%⁴

Istotnym aspektem jest również zmienność ekspozycji na dazatynib w zależności od warunków podawania:

• Największa zmienność (współczynnik zmienności 47%) występuje przy podawaniu na czczo
• Mniejsza zmienność (CV 39%) obserwowana jest przy podawaniu z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu
• Najniższa zmienność (CV 32%) występuje przy podawaniu z posiłkiem wysokotłuszczowym⁵

Warto podkreślić, że mimo obserwowanych różnic w biodostępności leku w zależności od podaży pokarmu, obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji na dazatynib w sposób klinicznie istotny.⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie z:

• Zmienności w biodostępności (44% CV) – czynnik dominujący
• Zmienności osobniczej w biodostępności (30% CV)
• Zmienności osobniczej wartości klirensu (32% CV)⁷

Należy zaznaczyć, że losowa zmienność ekspozycji na dazatynib nie powinna wpływać na wartość łącznej ekspozycji ani na skuteczność czy bezpieczeństwo terapii.⁸

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 L (współczynnik zmienności 93%). Tak wysoka wartość wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej.⁹

Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach o znaczeniu klinicznym wiąże się z białkami osocza w wysokim stopniu – około 96%, co może mieć wpływ na jego dystrybucję i interakcje z innymi substancjami.¹⁰

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka, przy udziale licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 100 mg dazatynibu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C], jedynie 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu stanowił niezmieniony dazatynib.¹¹

Na podstawie badań stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności ocenianej in vitro można stwierdzić, że metabolity dazatynibu prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych leku.¹²

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest cytochrom CYP3A4, co jest istotną informacją w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami będącymi induktorami, inhibitorami lub substratami tego enzymu.¹³

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania (t₁/₂) dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym osiąga wartość 363,8 L/godz. (współczynnik zmienności 81,3%).¹⁴

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C], w ciągu 10 dni zostało wydalone około 89% dawki, z następującym rozkładem:¹⁵

• 85% dawki wydalone z kałem
• 4% dawki wydalone z moczem

Analizując skład wydalanych produktów, zaobserwowano, że:

• W moczu dazatynib w postaci niezmienionej stanowił jedynie 0,1% całości wydalanej tą drogą
• W kale niezmieniony dazatynib stanowił 19% całości wydalanej tą drogą
• Pozostałą część we wszystkich drogach wydalania stanowiły metabolity¹⁶

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Zaburzenia czynności wątroby mogą wpływać na farmakokinetykę dazatynibu. Ocenę przeprowadzono podając jednorazowe dawki pacjentom z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby oraz dobranej grupie osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁷

Powyższe dane wskazują, że zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę dazatynibu, szczególnie widoczny w przypadku ciężkich zaburzeń.¹⁸

W przypadku zaburzeń czynności nerek zauważono, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje, że zaburzenia funkcji nerek prawdopodobnie nie mają znaczącego wpływu na farmakokinetykę leku.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi. Z tej grupy 72 pacjentów otrzymywało lek w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁰

W badaniu farmakokinetyki z udziałem pacjentów pediatrycznych ekspozycja na dazatynib po normalizacji dawki (parametry Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona w grupach 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL).²¹

Szczegółową ocenę właściwości farmakokinetycznych dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Stosowano następujące schematy dawkowania:²²

• 60-120 mg/m² powierzchni ciała raz na dobę
• 50-110 mg/m² powierzchni ciała dwa razy na dobę

Połączone dane z dwóch badań wykazały, że:

• Dazatynib jest szybko wchłaniany u pacjentów pediatrycznych, ze średnim czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) w zakresie 0,5-6 godzin
• Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych
• Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki – stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji²³

Co istotne, nie stwierdzono znaczących różnic w farmakokinetyce dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości parametrów farmakokinetycznych znormalizowanych względem dawki (Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF)) była podobna u pacjentów pediatrycznych, niezależnie od zastosowanego poziomu dawkowania.²⁴

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że zalecane dawkowanie dazatynibu zależne od przedziałów masy ciała (opisane w dokumentacji produktu) powinno zapewnić ekspozycję podobną do ekspozycji uzyskiwanej przy dawce 60 mg/m² powierzchni ciała. Informacja ta ma istotne znaczenie przy planowaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.²⁵