Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Dasatinib Zentiva, wchodzi w istotne interakcje z wieloma lekami ze względu na jego metabolizm przy udziale cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji lekowych, które należy uwzględnić podczas terapii tym lekiem.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać ekspozycję organizmu na dazatynib. Dotyczy to zarówno silnych inhibitorów enzymatycznych, jak i niektórych produktów spożywczych. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 może prowadzić do niepożądanego wzrostu stężenia dazatynibu w osoczu.²

Do silnych inhibitorów CYP3A4, których należy unikać podczas terapii dazatynibem, zaliczamy:

• Leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe – rytonawir
• Produkty spożywcze – sok grejpfrutowy

Nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib ze względu na ryzyko nadmiernego wzrostu stężenia leku i związanych z tym działań niepożądanych.³

Wiązanie dazatynibu z białkami osocza

Dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Chociaż nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami, potencjalne ryzyko wypierania dazatynibu z połączeń z białkami przez inne leki (lub odwrotnie) i jego kliniczne znaczenie nie zostało jeszcze w pełni określone.⁴

Substancje zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Badania kliniczne wykazały, że przyjmowanie dazatynibu po 8-dniowym stosowaniu ryfampicyny (600 mg wieczorem), silnego induktora CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%.⁵

Do istotnych induktorów CYP3A4, które mogą obniżać skuteczność terapeutyczną dazatynibu, należą:

• Leki przeciwgruźlicze – ryfampicyna
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Glikokortykosteroidy – deksametazon
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

W związku z ryzykiem znacznego obniżenia skuteczności terapii, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. U pacjentów, którzy muszą przyjmować ryfampicynę lub inne silne induktory, należy rozważyć alternatywne leki o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁶

Deksametazon, będący słabym induktorem CYP3A4, może być stosowany jednocześnie z dazatynibem. Przewiduje się, że jego podawanie zmniejszy AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Leki wpływające na pH żołądkowe

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, dlatego leki wpływające na kwasowość soku żołądkowego mogą istotnie wpływać na jego wchłanianie i biodostępność.⁸

Antagoniści receptora histaminowego H2 oraz inhibitory pompy protonowej (IPP) mogą znacząco zmniejszać ekspozycję organizmu na dazatynib poprzez zmniejszenie jego rozpuszczalności w wyższym pH. Badania kliniczne wykazały, że:

• Podanie famotydyny (antagonista H2) 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%⁹
• Podanie omeprazolu (IPP) w dawce 40 mg przez 4 dni zmniejszało AUC dazatynibu o 43% i Cmax o 42%¹⁰

U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej, zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy, z odpowiednim zachowaniem odstępu czasowego między ich podaniem.¹¹

Leki zobojętniające sok żołądkowy również mogą wpływać na wchłanianie dazatynibu. Badania wykazały, że równoczesne podanie wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu z dazatynibem zmniejszało AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%. Jednak gdy leki zobojętniające podawano 2 godziny przed lub 2 godziny po dawce dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na lek.¹²

Dlatego też, leki zobojętniające sok żołądkowy mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu, aby uniknąć znaczącego wpływu na jego biodostępność.¹³

Wpływ dazatynibu na inne leki

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Badania kliniczne wykazały, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Efekt ten może być jeszcze silniejszy po wielokrotnym podaniu dazatynibu.¹⁴

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:

• Leki przeciwhistaminowe – astemizol, terfenadyna
• Lek prokinetyczny – cyzapryd
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Leki przeciwarytmiczne – chinidyna, beprydil
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina

¹⁵

Dane z badań in vitro sugerują również możliwość interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak leki z grupy glitazonów, stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2.¹⁶

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Dasatinib Zentiva nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne ryzyko wynikające z profilu metabolicznego leku. Dazatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a spożywanie alkoholu może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych.

Dodatkowo, zarówno alkohol, jak i dazatynib mogą powodować działania hepatotoksyczne, co stwarza ryzyko synergistycznego efektu hepatotoksycznego przy ich jednoczesnym stosowaniu. Alkohol może też nasilać niektóre działania niepożądane dazatynibu, takie jak nudności, zmęczenie czy bóle głowy.

Ze względu na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem, a w przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych – całkowite powstrzymanie się od spożywania alkoholu.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi substancjami

Należy zauważyć, że badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych, brak jest więc szczegółowych danych na temat potencjalnych interakcji u dzieci i młodzieży.¹⁷