Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie dazatynibu – wprowadzenie

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych prowadzonych zarówno w warunkach laboratoryjnych (in vitro), jak i na modelach zwierzęcych (in vivo). Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach, co pozwoliło na wszechstronną ocenę potencjalnych działań toksycznych leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

Toksyczność układu pokarmowego

W badaniach przedklinicznych wykazano, że układ pokarmowy stanowi jeden z głównych narządów docelowych dla toksycznego działania dazatynibu. U szczurów i małp toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego była czynnikiem ograniczającym możliwą do zastosowania dawkę leku. W szczególności jelito zostało zidentyfikowane jako główny organ docelowy w obu tych gatunkach zwierząt. Warto podkreślić, że obserwowane zmiany w układzie pokarmowym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia dazatynibem.²

Wpływ na układ krwiotwórczy

Dazatynib wykazywał wpływ na układ krwiotwórczy u badanych zwierząt. U szczurów zaobserwowano zmiany parametrów czerwonokrwinkowych o nasileniu od nieznacznego do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w obrębie szpiku kostnego. Podobne zmiany obserwowano również u małp, jednak występowały one z mniejszą częstością. Podobnie jak w przypadku zmian w układzie pokarmowym, obserwowane zaburzenia parametrów hematologicznych miały charakter odwracalny.³

Wpływ na układ limfatyczny

W badaniach na szczurach stwierdzono, że dazatynib wywiera wpływ na układ limfatyczny. Obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, jak również zmniejszenie masy organów limfatycznych. Te niekorzystne zmiany w układzie limfatycznym również miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu terapii.⁴

Wpływ na nerki

W długoterminowych badaniach trwających do 9 miesięcy, u małp leczonych dazatynibem zaobserwowano zmiany w nerkach. Były one jednak ograniczone do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek, nie wykazując innych poważnych objawów nefrotoksyczności.⁵

Wpływ na hemostazę i układ sercowo-naczyniowy

Wpływ na krzepnięcie i funkcję płytek krwi

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność dazatynibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej u małp zaobserwowano krwotok skórny. Co interesujące, podobnych objawów nie odnotowano w badaniach z wielokrotnym podawaniem leku u małp ani u szczurów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach wykazano, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi in vitro oraz wydłuża czas krwawienia in vivo, jednakże nie powodował samoistnych krwotoków.⁶

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co sugerowało możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże w badaniach in vivo przeprowadzonych na małpach z zachowanym stanem świadomości, którym podano jednorazową dawkę dazatynibu, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych istotnych zmian w zapisie EKG. Monitorowanie przeprowadzono metodą telemetryczną, co umożliwiło precyzyjną ocenę ewentualnych zaburzeń rytmu serca.⁷

Genotoksyczność i rakotwórczość

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Ocena potencjału mutagennego dazatynibu przeprowadzona w teście Amesa na komórkach bakteryjnych nie wykazała działania mutagennego. Również test mikrojądrowy przeprowadzony in vivo u szczurów nie wykazał genotoksyczności badanego związku. Stwierdzono natomiast, że dazatynib wywołuje efekt klastogenny (powoduje uszkodzenia chromosomów) w badaniach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).⁸

Badania rakotwórczości

Dla oceny potencjału rakotwórczego dazatynibu przeprowadzono dwuletnie badanie na szczurach, którym podawano doustnie lek w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Najwyższa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (mierzoną jako AUC) zasadniczo równoważną ekspozycji u ludzi podczas stosowania rekomendowanych dawek początkowych dazatynibu wynoszących od 100 mg do 140 mg na dobę.⁹

W badaniu rakotwórczości zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania:

• raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki dazatynibu
• gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki dazatynibu

Należy jednak podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla oceny ryzyka u ludzi nie jest jednoznacznie określone.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój embrionalny

Badania płodności

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono, by dazatynib wpływał na płodność samców i samic. Jednakże po zastosowaniu dawek zbliżonych do stosowanych u ludzi, obserwowano obumieranie płodów.¹¹

Wpływ na rozwój embrionalny

Badania dotyczące rozwoju embrionalno-płodowego wykazały, że dazatynib powodował:

• obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów
• zmiany kośćca płodu u szczurów i królików

Co istotne, powyższe zmiany obserwowano po zastosowaniu dawek, które nie powodowały toksyczności u matek. Wskazuje to na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. Wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn pozostaje nieznany.¹²

Inne badania bezpieczeństwa

Wpływ na układ immunologiczny

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że dazatynib powoduje immunosupresję zależną od dawki. Zaobserwowano jednak, że ten immunosupresyjny efekt można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki leku i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹³

Badania fototoksyczności

Ocena potencjalnego działania fototoksycznego dazatynibu wykazała, że lek wykazuje działanie fototoksyczne w badaniach in vitro przeprowadzonych na mysich fibroblastach, gdzie oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Natomiast w badaniach in vivo na bezwłosych samicach myszy, którym podano jednorazowo dazatynib w dawkach powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż u ludzi otrzymujących zalecane dawki lecznicze (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹⁴