Właściwości farmakokinetyczne
Daroxomb 110 mg

Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, składnik aktywny produktu leczniczego Daroxomb 110 mg, stanowi prolek, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, będącego aktywną postacią leku w osoczu. Główna reakcja metaboliczna polega na rozszczepieniu proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktu Daroxomb wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny po podaniu doustnym

U zdrowych ochotników po doustnym podaniu produktu leczniczego Daroxomb, profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Parametry farmakokinetyczne dabigatranu

Wchłanianie

W okresie pooperacyjnym wchłanianie dabigatranu eteksylanu wykazuje pewne odmienności w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniach stwierdzono, że 1-3 godziny po zabiegu chirurgicznym wchłanianie jest względnie powolne, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu, bez wyraźnych wartości maksymalnych. W takich warunkach produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu dopiero po około 6 godzinach od podania, co wynika z wpływu różnych czynników, takich jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki samego zabiegu chirurgicznego.³

Dodatkowe badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach po zabiegu dabigatran ulega już szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, powoduje jednak wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o około 2 godziny. Ważne jest, że zarówno Cmax jak i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) są proporcjonalne do podanej dawki.⁵

Szczególnie istotna jest kwestia integralności kapsułek. Przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może spowodować zwiększenie biodostępności produktu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z przyjęciem całych kapsułek. Z tego powodu konieczne jest zachowanie integralności kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 34-35%, niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu mieści się w zakresie od 60 do 70 litrów, co przewyższa objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową tej substancji.⁷

Metabolizm

W badaniach metabolizmu dabigatranu, przeprowadzonych po podaniu dożylnym znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn, wykazano, że substancja ta wydala się głównie z moczem (85%), podczas gdy z kałem wydalane jest około 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran podlega procesom sprzęgania, w wyniku czego powstają czynne farmakologicznie acyloglukuronidy. Zidentyfikowano cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy użyciu wysoce czułych metod analitycznych.⁹

Eliminacja

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością odpowiadającą wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego (około 100 mL/minutę).¹⁰

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po wielokrotnym podaniu leku okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do 12-14 godzin. Warto zaznaczyć, że okres półtrwania nie zależy od zastosowanej dawki. Natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu, co przedstawiono w tabeli poniżej.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Funkcja nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu była znacząco zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:¹²

• U ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/minutę) – około 2,7 razy większa ekspozycja niż u osób bez niewydolności nerek¹³
• U ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) – około 6 razy większa ekspozycja oraz 2-krotnie dłuższy okres półtrwania w porównaniu do populacji bez niewydolności nerek¹⁴

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), którym podawano dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, wykazano:¹⁵

• Średnią geometryczną minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%)¹⁶
• Średnią geometryczną maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%)¹⁷

Analizowano również skuteczność hemodializy w usuwaniu dabigatranu u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Przy następujących parametrach: czas dializy – 4 godziny, tempo przepływu dializatu – 700 mL/minutę, tempo przepływu krwi – 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę, usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę.¹⁸

Spadek stężenia dabigatranu w osoczu podczas hemodializy powodował proporcjonalne zmniejszenie jego działania przeciwzakrzepowego, przy czym sama dializa nie wpływała na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹⁹

W kluczowych badaniach klinicznych zaobserwowano następujące zależności między funkcją nerek a stężeniem dabigatranu:

• W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/minutę, przy czym 45,8% pacjentów miało CrCL > 50-< 80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥ 80 mL/minutę). ^50-20
• W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,3 mL/minutę. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50-< 80 mL/minutę), a u 4,5% pacjentów – umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,7-krotnie i 3,4-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL > 80 mL/minutę. Podobne wartości CrCL stwierdzono w badaniu RE-COVER II. ^{50- 80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>21}
• W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediany CrCL wynosiły odpowiednio 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. W badaniach tych 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL > 50-< 80 mL/minutę, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL 30-50 mL/minutę. ^50-22

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku wykazały wyraźny wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne dabigatranu:²³

• Zwiększenie AUC o 40-60% u osób starszych w porównaniu do młodych pacjentów²⁴
• Zwiększenie Cmax o ponad 25% u osób starszych w porównaniu do młodych pacjentów²⁵

W badaniu RE-LY wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdził się poprzez:<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 26

• Wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku 65-75 lat<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 27
• Niższe o około 22% stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku 65-75 lat<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 28

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie wykazano zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej, co sugeruje brak wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dabigatranu.²⁹

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na parametry farmakokinetyczne dabigatranu. U dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Warto zauważyć, że w badaniach klinicznych większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg, gdzie nie obserwowano wyraźnych różnic w stężeniach leku. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i 30} Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 31

Wpływ płci

Płeć pacjenta może wpływać na farmakokinetykę dabigatranu. Wykazano, że u pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita ekspozycja na substancję czynną była o około 40-50% większa. Natomiast u pacjentek z migotaniem przedsionków minimalne stężenie leku było średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn. Mimo tych różnic, w obu przypadkach nie zaleca się modyfikacji dawkowania ze względu na płeć.³²

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras – białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego czy rasy żółtej.³³

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole badania u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) prowadziło do ekspozycji podobnej do obserwowanej u dorosłych. Analiza zbiorcza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała następujące średnie geometryczne najmniejszej ekspozycji:<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160,108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 34

• 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do < 2 lat<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160,108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 35
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160,108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 36
• 99,1 ng/mL u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160,108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 37

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Badania z udziałem zdrowych ochotników potwierdziły brak interakcji farmakokinetycznych pomiędzy dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:³⁸

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)³⁹
• digoksyną (substrat białka transportowego P-gp)⁴⁰
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)⁴¹