Interakcje leku
Daroxomb 110 mg

Interakcje dabigatranu eteksylanu z innymi produktami leczniczymi

Dabigatran eteksylany, substancja czynna preparatu Daroxomb, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami oraz substancjami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te opierają się głównie na mechanizmach transportu przez białka błonowe oraz w mniejszym stopniu na innych mechanizmach fizjologicznych. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania dabigatranu eteksylanu w praktyce klinicznej.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylany jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Inhibitory tego transportera powodują zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza krwawień. Podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z silnymi inhibitorami P-gp, zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach konieczna może być modyfikacja dawkowania dabigatranu eteksylanu.²

Inhibitory P-glikoproteiny

Inhibitory P-gp można podzielić na dwie grupy w zależności od tego, czy ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane, czy też wymaga jedynie zachowania ostrożności.

Inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na znaczący wzrost stężenia dabigatranu:

• Ketokonazol – zwiększa AUC₀₋₈ dabigatranu 2,38-krotnie i Cₘₐₓ 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg. Po wielokrotnym podaniu 400 mg ketokonazolu raz na dobę, wartości te wzrastają odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny wzrost AUC₀₋₈ i 2,3-krotny wzrost Cₘₐₓ dabigatranu przy wielokrotnym podawaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę. Przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg dronedaronu, AUC₀₋₈ wzrasta 2,1-krotnie, a Cₘₐₓ 1,9-krotnie⁴
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie badań in vitro oczekuje się efektu podobnego do ketokonazolu⁵
• Glekaprewir i pibrentaswir – jednoczesne stosowanie tych inhibitorów proteazy HCV w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia⁶
• Takrolimus – w badaniach in vitro wykazano, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują jednak, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp⁷

Inhibitory P-gp, w przypadku których należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem:

• Werapamil – zwiększa Cₘₐₓ i AUC dabigatranu, przy czym zakres tych zmian zależy od momentu podania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej⁸
• Amiodaron – zwiększa AUC dabigatranu około 1,6-krotnie i Cₘₐₓ około 1,5-krotnie⁹
• Chinidyna – zwiększa AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss dabigatranu odpowiednio około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie¹⁰
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cₘₐₓ dabigatranu¹¹
• Tikagrelor – po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru, AUC i Cₘₐₓ dabigatranu wzrastają odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie¹²
• Pozakonazol – wykazuje działanie hamujące P-gp, jednak nie zostało to przebadane klinicznie¹³

Induktory P-glikoproteiny

Jednoczesne stosowanie induktorów P-gp z dabigatranem eteksylanem należy unikać, ponieważ mogą one zmniejszać stężenie dabigatranu, co potencjalnie może osłabiać działanie przeciwzakrzepowe.¹⁴ Do induktorów P-gp należą:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja na dabigatran wraca do wartości referencyjnych po 7 dniach¹⁵
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)¹⁶
• Karbamazepina¹⁷
• Fenytoina¹⁸

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy, z dabigatranem eteksylanem. Leki te mogą wywierać wpływ na P-gp (jako inhibitor lub induktor), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było badane klinicznie.¹⁹

Interakcje z substratami P-gp

Digoksyna: Badanie z udziałem 24 zdrowych uczestników nie wykazało zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran podczas jednoczesnego podawania tych leków.²⁰

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi

Istnieje ograniczone doświadczenie lub brak doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu z następującymi grupami leków, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:²¹

• Przeciwzakrzepowe:
  • Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
  • Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
  • Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
  • Leki trombolityczne
  • Antagoniści witaminy K
  • Rywaroksaban i inne doustne antykoagulanty
• Przeciwpłytkowe:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon

W badaniu RE-LY zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza. Wzrost ten był głównie związany ze zmianą leczenia jednym lekiem przeciwzakrzepowym na inny.²²

Ponadto w tym samym badaniu zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.²³

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁴

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

Podczas jednoczesnego podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednak w badaniu RE-LY wykazano, że przewlekłe stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko krwawienia o około 50% zarówno przy stosowaniu dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.²⁵

Interakcje z klopidogrelem

U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione przy porównaniu leczenia skojarzonego do odpowiadających mu monoterapii.²⁶

Jednak po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²⁷

Interakcje z kwasem acetylosalicylowym

Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) i dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę zwiększa ryzyko każdego krwawienia. Dla dawki ASA wynoszącej 81 mg ryzyko wzrasta o 12-18%, natomiast dla dawki 325 mg ryzyko wzrasta o 24%.²⁸

Interakcje z heparynami niskocząsteczkowymi

Nie badano dokładnie skojarzonego stosowania heparyn niskocząsteczkowych (LMWH), takich jak enoksaparyna, z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną podawaną podskórnie w dawce 40 mg raz na dobę na dabigatran eteksylany, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu wyłącznie dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg).²⁹

Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylatem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Pozostałe wyniki testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie wykazywały znamiennych różnic w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.³⁰

Inne interakcje

Interakcje z SSRI/SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) powodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich grupach leczonych dabigatranem eteksylanem.³¹

Interakcje z lekami wpływającymi na pH żołądka

Pantoprazol: Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanem.³²

Ranitydyna: Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.³³

Brak interakcji metabolicznych

Dabigatran eteksylany i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi opartych na tym mechanizmie.³⁴

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Daroxomb nie ma specyficznych informacji dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem, należy zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu. Alkohol może zwiększać ryzyko krwawienia poprzez kilka mechanizmów:

• Alkohol może mieć działanie przeciwpłytkowe, które w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym dabigatranu może nasilać ryzyko krwawień
• Alkohol, zwłaszcza spożywany przewlekle, może wpływać na funkcję wątroby, co potencjalnie może zmieniać metabolizm leków
• Przy nadużywaniu alkoholu istnieje większe ryzyko urazów, co w połączeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym może prowadzić do poważnych krwawień
• Spożywanie alkoholu może prowadzić do nieprzestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania dabigatranu eteksylanu

Z uwagi na powyższe mechanizmy zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia dabigatranem eteksylanem, a w przypadku okazjonalnego spożycia – zachowanie umiaru.

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu

Warto podkreślić, że badania dotyczące interakcji lekowych zostały przeprowadzone wyłącznie u osób dorosłych.³⁵ Dla populacji pediatrycznej brak jest danych dotyczących potencjalnych interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi lekami.