Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Daroxomb 110 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych dabigatranu eteksylanu (Daroxomb) przeprowadzono szereg konwencjonalnych badań, w tym badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności. Dane uzyskane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu eteksylanu zaobserwowano skutki wynikające głównie z nasilonego działania farmakodynamicznego substancji czynnej. Efekty te były bezpośrednio związane z właściwościami przeciwkrzepliwymi dabigatranu.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Obserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po zastosowaniu dawki 70 mg/kg masy ciała. Poziom ekspozycji w osoczu przy tej dawce był 5-krotnie wyższy w porównaniu z poziomem obserwowanym u pacjentów.³

W badaniach na szczurach i królikach, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek (odpowiadających 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy ciała płodu⁴
• Obniżenie żywotności zarodka⁵
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów⁶

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic. Ekspozycja w osoczu samic przy tych dawkach była 4-krotnie wyższa niż obserwowana u pacjentów.⁷

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono specjalne badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. Zaobserwowano, że umieralność młodych szczurów była związana z incydentami krwawienia przy poziomie ekspozycji podobnym do tego, przy którym krwawienia obserwowano również u dorosłych zwierząt.⁸

Zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów, śmiertelność przypisuje się nadmiernej aktywności farmakologicznej dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. Dane uzyskane z badań toksyczności u młodych szczurów nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani toksyczności specyficznej dla młodych zwierząt.⁹

Potencjał rakotwórczy

W badaniach toksykologicznych prowadzonych przez cały okres życia szczurów i myszy, którym podawano maksymalne dawki dabigatranu eteksylanu do 200 mg/kg masy ciała, nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze substancji czynnej.¹⁰

Wpływ na środowisko

Badania wykazały, że dabigatran, będący czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co wskazuje na jego stabilność środowiskową.¹¹