Specjalne ostrzeżenia
Daroxomb

Ryzyko krwotoku podczas terapii dabigatranem eteksylanem

Stosowanie dabigatranu eteksylanu wymaga zachowania szczególnej ostrożności u pacjentów ze schorzeniami związanymi z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdej lokalizacji anatomicznej. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien być sygnałem do poszukiwania potencjalnego miejsca krwawienia¹.

W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem poważnych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są m.in. terapia łączona z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimi jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), a także występowanie chorób zapalnych przewodu pokarmowego, takich jak zapalenie przełyku, żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy².

Czynniki zwiększające ryzyko krwotoku

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dane dotyczące pacjentów o masie ciała 3.

Postępowanie w przypadku krwawień podczas terapii dabigatranem

U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający – idarucyzumab. Należy jednak zauważyć, że nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży⁴.

Dodatkowe opcje terapeutyczne w przypadku krwawień u dorosłych pacjentów obejmują:

• Hemodializę – dabigatran można usunąć na tej drodze
• Świeżą krew pełną lub osocze świeżo mrożone
• Koncentrat czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych)
• Koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa
• Koncentraty płytek krwi⁵

Monitorowanie pacjentów podczas terapii dabigatranem

Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości przez cały okres leczenia, zwłaszcza u pacjentów z współistniejącymi czynnikami ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp, takimi jak werapamil, amiodaron, chinidyna czy klarytromycyna, zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności nerek⁶.

Ścisła kontrola jest również niezbędna u pacjentów jednocześnie leczonych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) ze względu na podwyższone ryzyko krwawienia⁷.

Wartości progowe badań krzepnięcia wskazujące na podwyższone ryzyko krwawienia

Powyższa tabela przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy zaznaczyć, że odpowiednie wartości progowe u dzieci i młodzieży nie zostały dotychczas ustalone⁸.

Stosowanie leków fibrynolitycznych w udarze niedokrwiennym

Zastosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być rozważone, gdy wyniki badań dTT, ECT lub APTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych⁹.

Postępowanie w przypadku zabiegów chirurgicznych u pacjentów przyjmujących dabigatran

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

W przypadku zabiegów w stanach podostrych należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić o co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki leku. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, należy mieć świadomość, że ryzyko krwawienia może być zwiększone. Konieczne jest rozważenie stosunku ryzyka krwawienia do stopnia pilności zabiegu¹⁰.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania leku na 2-4 dni przed zabiegiem¹¹.

Szczegółowe zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów przedstawia poniższa tabela:

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, zwłaszcza osób z zaburzoną czynnością nerek¹².

Szczególne grupy pacjentów i sytuacje kliniczne

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka operacyjnego

U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy chorych¹³.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Z uwagi na brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej, nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w tej grupie chorych¹⁴.

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach klinicznych wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak wystarczającego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie. Przeciwwskazaniami do stosowania leku są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia¹⁵.

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego należy unikać ich jednoczesnego podawania¹⁶.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie dotyczy to pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K¹⁷.

Zawał mięśnia sercowego

W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę. Zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%¹⁸.

Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach (o porównywalnym ryzyku względnym):

• Pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego
• Pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca < 40%
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek<sup data-drug="Daroxomb" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca 19

Podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano także u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel²⁰.

W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali dabigatran eteksylan niż u chorych otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym ostatnim badaniu wzrost ten był statystycznie istotny (p=0,022)²¹.

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%²².

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową. Również dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone²³.

Dzieci i młodzież – szczególne grupy

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie leku może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo²⁴.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym. U tych pacjentów dabigatran eteksylan można podawać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia²⁵.

Należy również podkreślić, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia²⁶.