Działania niepożądane
Daptomycin Reddy 350 mg

Działania niepożądane daptomycyny – charakterystyka kliniczna

Profil bezpieczeństwa daptomycyny został ustalony na podstawie szeroko zakrojonych badań klinicznych obejmujących 2011 dorosłych pacjentów. Z tej grupy 1221 osób otrzymywało dawkę 4 mg/kg mc. (1108 pacjentów i 113 zdrowych ochotników), a 460 osób dawkę 6 mg/kg mc. (304 pacjentów i 156 zdrowych ochotników). Dodatkowo, w ramach badań pediatrycznych daptomycynę podawano 372 dzieciom i młodzieży, z czego 61 otrzymało pojedynczą dawkę, a 311 stosowało lek zgodnie z protokołem dawkowania w zakresie od 4 mg/kg mc. do 12 mg/kg mc. w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI) lub bakteriemii wywołanej przez Staphylococcus aureus (SAB).¹

Najczęściej występujące działania niepożądane

Wśród najczęściej obserwowanych działań niepożądanych (występujących często – z częstością ≥1/100 do <1/10) wyróżnić można:

• Zakażenia: zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, kandydozy
• Zaburzenia hematologiczne: niedokrwistość
• Zaburzenia neuropsychiatryczne: niepokój, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie
• Zaburzenia wątroby: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, AspAT lub ALP)
• Zaburzenia skórne: wysypka, świąd
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból kończyn, zwiększona aktywność CPK w surowicy
• Zaburzenia ogólne: odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie

Istotne jest zwrócenie uwagi, że częstość zgłaszania działań niepożądanych przy stosowaniu daptomycyny była porównywalna z lekami porównawczymi używanymi w badaniach klinicznych.²

Potencjalnie poważne działania niepożądane

Wśród rzadziej występujących, lecz potencjalnie poważnych działań niepożądanych wymagających szczególnej uwagi personelu medycznego należy wymienić:

• Reakcje nadwrażliwości, które mogą przebiegać z obrzękiem naczynioruchowym i objawami anafilaksji
• Eozynofilowe zapalenie płuc, które może objawiać się jako rozwijające się zapalenie płuc
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)
• Rabdomioliza z towarzyszącym uszkodzeniem nerek

Te ciężkie działania niepożądane wymagają natychmiastowego rozpoznania i odpowiedniego postępowania terapeutycznego.³

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych

Działania niepożądane daptomycyny zgłaszano zarówno w okresie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę wg układów i narządów z uwzględnieniem częstości występowania i ciężkości.⁴

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia oportunistyczne stanowią istotny problem podczas terapii daptomycyną. Często obserwowano zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych oraz kandydozy. Niezbyt często występowała fungemia. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki biegunki związanej z zakażeniem Clostridioides difficile, jednak ich dokładna częstość jest nieznana.⁵

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Wśród zaburzeń hematologicznych najczęściej występowała niedokrwistość. Niezbyt często obserwowano trombocytozę, eozynofilię, zwiększony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) oraz leukocytozę. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki małopłytkowości oraz wydłużonego czasu protrombinowego (PT), choć ich dokładna częstość występowania nie jest znana.⁶

Zaburzenia układu immunologicznego

Po wprowadzeniu daptomycyny do obrotu raportowano reakcje nadwrażliwości o różnym nasileniu, w tym wystąpienie obrzęku naczynioruchowego, eozynofilii płucnej, uczucia obrzęku jamy ustnej i gardła, a także reakcji anafilaktycznych. Podczas infuzji daptomycyny obserwowano również takie objawy jak: tachykardia, świszczący oddech, gorączka, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia i metaliczny smak w ustach.⁷

Zaburzenia układu nerwowego

Często występującymi objawami neurologicznymi były zawroty głowy i ból głowy. Rzadziej obserwowano parestezje, zaburzenia smaku, drżenie oraz podrażnienie oka. Po wprowadzeniu leku do obrotu zaobserwowano przypadki neuropatii obwodowej, które wymagają szczególnej uwagi ze względu na potencjalnie trwały charakter.⁸

Zaburzenia układu oddechowego

Istotnym powikłaniem terapii daptomycyną może być eozynofilowe zapalenie płuc. Jest to rzadkie, ale poważne działanie niepożądane, które wymaga natychmiastowego rozpoznania i przerwania leczenia. Dokładna częstość występowania tego powikłania jest nieznana, ale wskaźnik spontanicznych zgłoszeń jest bardzo niski (<1/10 000). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano również kaszel jako działanie niepożądane.⁹

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Często zgłaszanym objawem był ból kończyn oraz zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy. Niezbyt często obserwowano zapalenie mięśni, zwiększone stężenie mioglobiny, osłabienie mięśniowe, bóle mięśni i stawów, zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy oraz skurcze mięśni.¹⁰

Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki rabdomiolizy – szczególnie ciężkiego powikłania, które może prowadzić do uszkodzenia nerek. Warto zauważyć, że w około 50% przypadków rabdomiolizy, gdy dostępne były dane kliniczne pacjentów, zaburzenie występowało u osób z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące powodować rabdomiolizę.¹¹

Należy zaznaczyć, że w niektórych przypadkach miopatii z podwyższoną aktywnością CPK i objawami mięśniowymi u pacjentów występowała także zwiększona aktywność aminotransferaz, co prawdopodobnie wynikało z wpływu daptomycyny na mięśnie szkieletowe. Większość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz charakteryzowała się toksycznością stopnia 1-3 i ustępowała po odstawieniu leku.¹²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wśród częstych reakcji skórnych odnotowywano wysypkę i świąd, a niezbyt często pokrzywkę. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz wysypkę pęcherzykowo-pęcherzową z zajęciem lub bez zajęcia błony śluzowej, która może odpowiadać zespołowi Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizie naskórka (TEN).¹³

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często obserwowano zaburzenia czynności nerek, w tym częściową i całkowitą niewydolność nerek oraz zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek (TIN), choć ich dokładna częstość występowania nie jest znana.¹⁴

Tabela działań niepożądanych daptomycyny

Szczególne aspekty bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo w zależności od sposobu podania

Dane dotyczące bezpieczeństwa podawania daptomycyny w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym pochodzą z badań farmakokinetycznych z udziałem zdrowych dorosłych ochotników. Wyniki tych badań wskazują, że zarówno podanie w formie 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego, jak i 30-minutowej infuzji dożylnej, cechują się podobnym profilem bezpieczeństwa i tolerancji. Nie zaobserwowano istotnych różnic w miejscowej tolerancji ani w rodzaju i częstości występowania działań niepożądanych między tymi dwoma sposobami podania.¹⁵

Monitorowanie bezpieczeństwa

Należy pamiętać, że po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu niezwykle istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania daptomycyny. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do odpowiednich organów nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.¹⁶

Szczególna uwaga kliniczna

W praktyce klinicznej należy zwrócić szczególną uwagę na powikłania mięśniowe podczas terapii daptomycyną. Wzrost aktywności CPK może być pierwszym sygnałem miopatii, która w skrajnych przypadkach może prowadzić do rabdomiolizy i uszkodzenia nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub przyjmujących leki o potencjale miotoksycznym ryzyko to jest wyższe.

Również reakcje skórne ciężkiego stopnia, eozynofilowe zapalenie płuc oraz reakcje nadwrażliwości wymagają wzmożonej czujności i szybkiej reakcji, gdyż mogą stanowić zagrożenie dla życia pacjenta.