Właściwości farmakokinetyczne daptomycyny

Daptomycyna, substancja czynna produktu leczniczego Daptomycin Reddy, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które warunkują jej działanie terapeutyczne oraz bezpieczeństwo stosowania. Szczegółowa analiza parametrów farmakokinetycznych dostarcza cennych informacji dla klinicystów, umożliwiających optymalizację terapii u różnych grup pacjentów.¹

Charakterystyka ogólna farmakokinetyki

Farmakokinetyka daptomycyny charakteryzuje się liniowością i niezależnością od czasu w zakresie dawek od 4 do 12 mg/kg masy ciała, podawanych w 30-minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko – już po podaniu trzeciej dawki leku.²

Warto podkreślić, że daptomycyna podawana w formie 2-minutowego wstrzyknięcia dożylnego również wykazuje proporcjonalną farmakokinetykę dawki w zatwierdzonym zakresie dawkowania od 4 do 6 mg/kg mc. Badania porównawcze wykazały porównywalną ekspozycję (AUC i Cₘₐₓ) przy podawaniu leku zarówno w 30-minutowej infuzji, jak i w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym.³

Istotne jest, że wchłanianie daptomycyny z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne, co potwierdziły badania na zwierzętach.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi wynosi około 0,1 l/kg masy ciała u zdrowych, dorosłych pacjentów i pozostaje niezależna od wielkości dawki. Badania nad rozmieszczeniem daptomycyny w tkankach szczurów wykazały, że substancja ta jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg oraz łożyskową.⁵

Wiązanie z białkami osocza jest znaczące – daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza w stopniu niezależnym od stężenia. U zdrowych dorosłych ochotników i u dorosłych pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, daptomycyna wiąże się z białkami średnio w 90%.⁶

Metabolizm

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji dotyczących metabolizmu daptomycyny:

• Daptomycyna nie ulega metabolizmowi przez mikrosomy wątroby człowieka⁷
• Nie hamuje ani nie indukuje aktywności kluczowych izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4⁸

Jest zatem mało prawdopodobne, aby daptomycyna wpływała na metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P450, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁹

W badaniach z użyciem daptomycyny znakowanej ¹⁴C u zdrowych osób dorosłych wykazano, że radioaktywność osocza była podobna do stężenia wyznaczonego w badaniach mikrobiologicznych. W moczu wykryto nieaktywne metabolity, określone na podstawie różnicy między całkowitym stężeniem substancji radioaktywnych a stężeniem substancji czynnych mikrobiologicznie.¹⁰

W odrębnym badaniu nie stwierdzono metabolitów w osoczu, natomiast w moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania oraz jeden związek niezidentyfikowany. Miejsce, w którym przebiega metabolizm daptomycyny, nie zostało jednoznacznie określone.¹¹

Eliminacja

Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. Interesującym odkryciem jest fakt, że jednoczesne podawanie probenecydu i daptomycyny nie wpływa na farmakokinetykę daptomycyny u ludzi, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję daptomycyny lub jej całkowity brak.¹²

Po podaniu dożylnym, klirens daptomycyny z osocza wynosi 7-9 ml/godz./kg mc., natomiast klirens nerkowy 4-7 ml/godz./kg mc.¹³

Badania bilansowe z zastosowaniem daptomycyny znakowanej promieniotwórczo wykazały, że 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) wykryto w moczu, przy czym niezmieniona daptomycyna stanowiła około 50% całkowitej dawki. Około 5% znacznika było wydalane z kałem.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 4 mg/kg mc. daptomycyny w ciągu 30 minut zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do zdrowych młodych pacjentów (18-30 lat):

• Średni całkowity klirens daptomycyny był zmniejszony o około 35%
• Średni AUC₀₋∞ był zwiększony o około 58%
• Cₘₐₓ pozostawał bez zmian¹⁵

Stwierdzone różnice wynikają najprawdopodobniej ze zmniejszenia czynności nerek typowej u osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta, należy natomiast ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkich zaburzeń czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat)

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego. Wyniki wskazują na zróżnicowaną farmakokinetykę w poszczególnych grupach wiekowych:¹⁷

• Młodzież (12-17 lat) – parametry farmakokinetyczne (całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji) były podobne jak u dorosłych¹⁸
• Dzieci (7-11 lat) – całkowity klirens daptomycyny był większy niż u młodzieży, a okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy¹⁹
• Dzieci (2-6 lat) – całkowity klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji były podobne przy różnych dawkach (4, 8, 10 mg/kg mc.); klirens całkowity był większy, a okres półtrwania krótszy niż u młodzieży²⁰
• Dzieci (13-24 miesięcy) – wartości klirensu oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji były podobne do wartości u dzieci w wieku 2-6 lat²¹

Należy podkreślić, że ekspozycja na lek (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki.²²

Dzieci i młodzież z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI)

W badaniu 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) oceniono bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z cSSTI spowodowanymi przez drobnoustroje chorobotwórcze Gram-dodatnie.²³

Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z cSSTI (po podawaniu dawki 4 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym).²⁴

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie analizy niekompartmentowej
^a Dostępne pojedyncze wartości, ponieważ zaledwie od dwóch pacjentów w tej grupie wiekowej pobrano próbki do badań farmakokinetycznych umożliwiających analizę farmakokinetyczną; wartości AUC, pozornego okresu półtrwania t_1/2 oraz CL/mc. można było określić tylko u jednego z tych dwóch pacjentów
^b Analiza właściwości farmakokinetycznych została przeprowadzona na podstawie zbiorczego profilu farmakokinetycznego ze średnimi stężeniami dla wszystkich pacjentów w danym punkcie czasowym

Dzieci i młodzież z bakteriemią Staphylococcus aureus (SAB)

W badaniu 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) oceniono bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat włącznie) z SAB.²⁵

Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu po podaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami uzyskanymi w badaniu u dorosłych z SAB (po podawaniu dawki 6 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom dorosłym).²⁶

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie podejścia modelowego z niewielkiej liczby próbek do badań farmakokinetycznych pobieranych od poszczególnych pacjentów podczas badania
*Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę.

Otyłość

Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (AUC) jest zwiększona u osób z nadwagą i otyłością w następujących proporcjach:

• U osób z nadwagą (BMI 25-40 kg/m²) – o około 28% w stosunku do osób bez nadwagi
• U osób ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m²) – o około 42% w stosunku do osób bez nadwagi ^{40 kg/m²) o 42%.”>27}

Mimo zwiększonej ekspozycji, nie ma konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości.²⁸

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny w zależności od płci.²⁹

Rasa

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce daptomycyny u osób rasy czarnej lub żółtej w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej.³⁰

Zaburzenia czynności nerek

Po pojedynczym podaniu dożylnym daptomycyny w dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut osobom dorosłym z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, całkowity klirens (Cl) daptomycyny był zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona, proporcjonalnie do pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny).³¹

U dorosłych pacjentów, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową (CADO), wartość AUC daptomycyny w pierwszym dniu po podaniu dawki 6 mg/kg była 2 razy większa niż wartość zaobserwowana u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę.³²

W drugim dniu po podaniu dawki 6 mg/kg mc. u dorosłych pacjentów dializowanych, wartość AUC daptomycyny była w przybliżeniu 1,3 razy większa niż wartość zaobserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg mc. u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek.³³

Z uwagi na te wyniki, zaleca się, aby dorośli pacjenci, u których stosuje się hemodializę lub ciągłą ambulatoryjną dializę otrzewnową, otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia.³⁴

Należy zaznaczyć, że nie określono schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.³⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka daptomycyny nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B zaburzeń czynności wątroby wg Child-Pugh) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami dobranymi pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc.³⁶

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.³⁷

Nie badano farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).³⁸