Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące daptomycyny opierają się na dogłębnych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu na mięśnie szkieletowe, układ nerwowy oraz potencjał reprodukcyjny. Analizy te dostarczają kluczowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku Daptomycin Reddy przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Badania przedkliniczne wykazały, że podawanie daptomycyny wywoływało znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno-regeneracyjne w mięśniach szkieletowych szczurów i psów. Zmiany mikroskopowe w tkance mięśniowej były minimalne, dotycząc zaledwie około 0,05% włókienek mięśniowych. Przy stosowaniu większych dawek obserwowano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK). Istotne jest, że w trakcie badań nie stwierdzono przypadków zwłóknień ani rabdomiolizy. Wszystkie zaobserwowane zmiany w mięśniach, włączając zmiany mikroskopowe, były całkowicie odwracalne w okresie od 1 do 3 miesięcy po zaprzestaniu podawania leku.²

Najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię (LOEL – lowest observable effect level) u szczurów i psów było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia terapeutycznego stosowanego u ludzi (6 mg/kg masy ciała podawane w 30-minutowej infuzji dożylnej) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ze względu na podobną farmakokinetykę przy różnych metodach podawania, margines bezpieczeństwa dla obu sposobów aplikacji leku jest bardzo zbliżony.³

Dalsze badania na psach wykazały, że miopatia mięśni szkieletowych występowała rzadziej przy podawaniu leku raz na dobę niż w przypadku stosowania takiej samej dawki dobowej w dawkach podzielonych. Obserwacja ta sugeruje, że występowanie objawów miopatii u zwierząt jest zależne od odstępów między podaniami dawek.⁴

Wpływ na układ nerwowy

W badaniach przedklinicznych na dorosłych psach i szczurach zaobserwowano działanie daptomycyny na nerwy obwodowe przy stosowaniu dawek większych niż te, które powodowały zmiany w mięśniach szkieletowych. Efekt ten był głównie zależny od maksymalnego stężenia leku w osoczu krwi (Cmax). Zmiany w nerwach obwodowych charakteryzowały się znikomą do lekkiej degeneracją aksonów, której często towarzyszyły zaburzenia czynnościowe. Zarówno zmiany mikroskopowe, jak i czynnościowe ustępowały całkowicie w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.⁵

Margines bezpieczeństwa dla działania na nerwy obwodowe, określony na podstawie porównania stężenia maksymalnego (Cmax), przy którym nie obserwowano efektu (NOEL – No Observed Effect Level), z Cmax występującym po podaniu dawki 6 mg/kg masy ciała w 30-minutowej infuzji dożylnej raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością nerek, był 8-krotnie wyższy u szczurów i 6-krotnie wyższy u psów.⁶

Mechanizm toksycznego działania

Badania mechanistyczne przeprowadzone in vitro oraz niektóre badania in vivo, mające na celu wyjaśnienie mechanizmu toksycznego działania daptomycyny na mięśnie, wskazują, że błona komórkowa różnorodnych komórek mięśni spontanicznie kurczących się stanowi cel toksycznego oddziaływania daptomycyny. Mimo intensywnych badań, nie udało się zidentyfikować konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziałuje daptomycyna. W trakcie badań obserwowano utratę i/lub uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tych zmian w całkowitej patologii nie zostały jednoznacznie określone. Co istotne, zjawisko to nie było powiązane z wpływem daptomycyny na kurczliwość mięśni.⁷

Wpływ na młode osobniki

W przeciwieństwie do dorosłych psów, młode osobniki wykazywały większą podatność na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały przy dawkach niższych niż te, które wywoływały toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe.⁸

Szczególnie istotne dane uzyskano w badaniach na szczeniak psów, u których daptomycyna powodowała istotne klinicznie objawy neurologiczne, takie jak drgawki, sztywność mięśni kończyn oraz zaburzenia czynności kończyn. Przy dawkach ≥50 mg/kg masy ciała/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała i ogólne pogorszenie kondycji organizmu, co wymagało wcześniejszego przerwania leczenia w grupach otrzymujących takie dawki. Przy niższych dawkach (25 mg/kg masy ciała/dobę) odnotowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, w tym drgawki oraz jeden przypadek sztywności mięśni, bez wpływu na masę ciała.⁹

Ważną obserwacją jest fakt, że przy stosowaniu wszystkich dawek nie stwierdzono korelacji między występowaniem zmian histopatologicznych w tkankach układu nerwowego (zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego) lub w mięśniach szkieletowych, a obserwowanymi objawami klinicznymi. W związku z tym mechanizm i znaczenie kliniczne tych działań niepożądanych pozostają niewyjaśnione.¹⁰

Wpływ na układ rozrodczy i rozwój

W badaniach przedklinicznych oceniających toksyczny wpływ daptomycyny na reprodukcję nie wykazano negatywnego wpływu na płodność, rozwój embrionalno-płodowy ani rozwój pourodzeniowy. Istotną informacją jest jednak fakt, że daptomycyna może przenikać przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura. Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania daptomycyny do mleka karmiących samic.¹¹

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających potencjał karcynogenny daptomycyny u gryzoni. Natomiast ocena potencjału genotoksycznego obejmowała szereg testów in vivo i in vitro, w których daptomycyna nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego.¹²

Wpływ na mięśnie gładkie i mięsień sercowy

W ramach przeprowadzonych badań przedklinicznych nie zaobserwowano zmian czynnościowych ani patologicznych w mięśniach gładkich ani w mięśniu sercowym, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do wyraźnego wpływu leku na mięśnie szkieletowe.¹³

Zestawienie najistotniejszych danych przedklinicznych