Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedstawione poniżej dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania daptomycyny stanowią istotne źródło informacji na temat potencjalnych efektów toksycznych tego antybiotyku. Badania przedkliniczne pozwoliły na szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa daptomycyny w zakresie wpływu na różne układy organizmu, ze szczególnym uwzględnieniem mięśni szkieletowych, układu nerwowego oraz parametrów reprodukcyjnych.¹

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Miopatia była jednym z głównych efektów toksycznych obserwowanych w badaniach przedklinicznych. Podawanie daptomycyny powodowało znikome do łagodnych zmiany degeneracyjno-regeneracyjne w mięśniach szkieletowych zarówno u szczurów, jak i psów. Zmiany mikroskopowe dotyczyły jedynie około 0,05% włókienek mięśniowych i przy większych dawkach towarzyszyło im zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK). Co istotne, nie obserwowano poważnych powikłań miopatii, takich jak zwłóknienia czy rabdomioliza.²

Wszystkie zmiany w mięśniach, włączając w to zmiany mikroskopowe, były całkowicie odwracalne w ciągu 1-3 miesięcy po zaprzestaniu podawania leku. Badania nie wykazały zmian czynnościowych ani patologicznych w mięśniach gładkich oraz w mięśniu sercowym.³

Najmniejsze stężenie, przy którym obserwowano miopatię (LOEL) u szczurów i psów było od 0,8 do 2,3 razy większe od stężenia terapeutycznego u ludzi, wynoszącego 6 mg/kg masy ciała (przy 30-minutowej infuzji dożylnej) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ze względu na podobną farmakokinetykę, margines bezpieczeństwa stosowania jest zbliżony dla różnych metod podawania leku.⁴

Interesującym odkryciem było to, że miopatia mięśni szkieletowych miała mniejsze nasilenie w przypadku podawania leku psom raz na dobę w porównaniu do podawania takiej samej dawki dobowej w dawkach podzielonych. Wskazuje to na zależność między występowaniem objawów miopatii u zwierząt a odstępami czasu między podaniem kolejnych dawek.⁵

Wpływ na układ nerwowy

U dorosłych psów i szczurów obserwowano wpływ daptomycyny na nerwy obwodowe przy stosowaniu dawek większych niż te, które powodowały zmiany w mięśniach szkieletowych. Efekt ten był głównie zależny od maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax). Zmiany w nerwach obwodowych charakteryzowały się znikomą do lekkiej degeneracją aksonów i często towarzyszyły im zmiany czynnościowe.⁶

Te zmiany neuropatyczne, zarówno mikroskopowe, jak i czynnościowe, były odwracalne i przemijały w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Margines bezpieczeństwa dla działania neurotoksycznego u szczurów i psów, wyznaczony na podstawie porównania stężenia maksymalnego (Cmax), przy którym nie obserwowano efektu (NOEL), z Cmax występującym po 30-minutowej infuzji dożylnej dawki 6 mg/kg masy ciała raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jest odpowiednio 8- i 6-krotnie większy.⁷

Mechanizm toksyczności daptomycyny

Wyniki badań in vitro oraz niektórych badań in vivo, prowadzonych w celu wyjaśnienia mechanizmu toksycznego działania daptomycyny na mięśnie, wskazują, że błona komórkowa różnorodnych komórek mięśni spontanicznie kurczących się jest głównym miejscem toksycznego działania daptomycyny. Mimo intensywnych badań, nie zidentyfikowano konkretnego składnika powierzchni komórek, na który bezpośrednio oddziaływałaby daptomycyna.⁸

W trakcie badań zaobserwowano utratę i/lub uszkodzenia mitochondriów, jednak rola i znaczenie tej obserwacji w całkowitym obrazie patologicznym nie zostały jednoznacznie określone. Co ciekawe, zjawisko to nie było powiązane z wpływem leku na kurczliwość mięśni.⁹

Różnice wiekowe w profilu toksyczności

W przeciwieństwie do dorosłych osobników, młode psy wykazywały większą podatność na uszkodzenia nerwów obwodowych niż na miopatię mięśni szkieletowych. U młodych psów uszkodzenia nerwów obwodowych i kręgowych występowały przy dawkach niższych niż te, które wywoływały toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe.¹⁰

Szczególnie wrażliwe na działanie daptomycyny okazały się noworodki psów. U tych zwierząt daptomycyna wywoływała istotne klinicznie objawy, takie jak drgawki, sztywność mięśni kończyn oraz zaburzenia czynności kończyn. Przy dawkach ≥50 mg/kg masy ciała/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała i pogorszenie ogólnej kondycji organizmu, co wymagało wcześniejszego przerwania leczenia w grupach otrzymujących takie dawkowanie.¹¹

Przy niższych dawkach (25 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowano łagodne i przemijające objawy kliniczne, jak drgawki oraz jeden przypadek sztywności mięśni, które nie wpływały na masę ciała. Interesujące jest to, że niezależnie od zastosowanej dawki, nie stwierdzono korelacji między występowaniem objawów klinicznych a zmianami histopatologicznymi w tkankach układu nerwowego (zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego) czy w mięśniach szkieletowych. W związku z tym mechanizm i znaczenie kliniczne tych działań niepożądanych pozostają nieznane.¹²

Wpływ na reprodukcję i potencjał genotoksyczny

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazano negatywnego wpływu daptomycyny na płodność, rozwój embrionalno-płodowy ani pourodzeniowy. Należy jednak zaznaczyć, że daptomycyna może przenikać przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura, co może mieć znaczenie przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.¹³

Nie prowadzono badań dotyczących przenikania daptomycyny do mleka karmiących samic, co również stanowi istotną lukę w danych bezpieczeństwa w odniesieniu do stosowania leku w okresie laktacji.¹⁴

W kontekście potencjalnego działania kancerogennego, nie przeprowadzono długotrwałych badań nad karcynogennością u gryzoni. Jednak przeprowadzone testy genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo, wskazują, że daptomycyna nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.¹⁵