Farmakokinetyka daptomycyny – wprowadzenie

Daptomycyna wykazuje farmakokinetykę liniową niezależną od czasu w przypadku stosowania dawek od 4 do 12 mg/kg masy ciała. Prawidłowość tę zaobserwowano zarówno przy podawaniu zdrowym dorosłym ochotnikom pojedynczych dawek w 30-minutowej infuzji dożylnej, jak i podczas terapii trwającej do 14 dni. Stan równowagi stężeń osiągany jest już po podaniu trzeciej dawki leku.¹

Proporcjonalną farmakokinetykę dawki wykazano również przy podawaniu daptomycyny w 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym, w zatwierdzonym zakresie dawek od 4 do 6 mg/kg masy ciała. Porównywalne ekspozycje (AUC i Cmax) uzyskano zarówno przy podawaniu leku w 30-minutowej infuzji, jak i 2-minutowym wstrzyknięciu dożylnym.²

Istotną cechą farmakokinetyczną daptomycyny jest nieznaczne wchłanianie z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, co wykazano w badaniach na zwierzętach.³

Parametry dystrybucji

Objętość dystrybucji daptomycyny w stanie równowagi u zdrowych dorosłych pacjentów wynosi około 0,1 l/kg masy ciała i jest niezależna od wielkości dawki. Badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone na szczurach wykazały, że daptomycyna jedynie w minimalnym stopniu przenika przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.⁴

Daptomycyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym średnio 90%. Wiązanie to ma charakter odwracalny i jest niezależne od stężenia leku. Wysoki stopień wiązania z białkami obserwowano zarówno u zdrowych dorosłych ochotników, jak i u dorosłych pacjentów leczonych daptomycyną, w tym również u osób z zaburzeniami czynności nerek.⁵

Metabolizm daptomycyny

Badania in vitro wykazały, że daptomycyna nie jest metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka. Dodatkowo, badania in vitro na hepatocytach ludzkich potwierdziły, że daptomycyna nie wywiera istotnego wpływu na aktywność izoenzymów cytochromu P450, w tym: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 – zarówno w zakresie hamowania, jak i indukcji ich aktywności. Na podstawie tych wyników uznaje się za mało prawdopodobne, aby daptomycyna wpływała na metabolizm produktów leczniczych przetwarzanych przez układ cytochromu P450.⁶

Po infuzji znakowanej radioaktywnie daptomycyny (¹⁴C) u zdrowych osób dorosłych, radioaktywność osocza była zbliżona do stężenia leku wyznaczonego metodami mikrobiologicznymi. W moczu wykryto nieaktywne metabolity, co ustalono na podstawie różnicy pomiędzy całkowitym stężeniem substancji radioaktywnych a stężeniem substancji wykazujących aktywność mikrobiologiczną. W odrębnym badaniu nie stwierdzono obecności metabolitów w osoczu, natomiast w moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania oraz jeden niezidentyfikowany związek. Nie określono dokładnie, w którym miejscu organizmu zachodzi metabolizm daptomycyny.⁷

Eliminacja leku

Główną drogą eliminacji daptomycyny jest wydalanie przez nerki. Przeprowadzone badania z jednoczesnym podawaniem probenecydu i daptomycyny nie wykazały wpływu na farmakokinetykę daptomycyny, co sugeruje, że kanalikowa sekrecja daptomycyny jest znikoma lub w ogóle nie występuje.⁸

Parametry klirensu daptomycyny po podaniu dożylnym wynoszą: klirens osoczowy 7-9 ml/h/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy 4-7 ml/h/kg masy ciała.⁹

Badania bilansowe z zastosowaniem daptomycyny znakowanej radioaktywnie wykazały, że 78% podanej dawki (w odniesieniu do całkowitej radioaktywności) jest wydalane z moczem, przy czym niezmieniona daptomycyna w moczu stanowi około 50% całkowitej dawki. Dodatkowo, około 5% podanego znacznika jest wydalane z kałem.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 4 mg/kg masy ciała daptomycyny w ciągu 30 minut, zaobserwowano zmniejszenie średniego całkowitego klirensu daptomycyny o około 35% oraz zwiększenie średniego AUC0-∞ o około 58% w porównaniu z wynikami uzyskanymi u zdrowych młodych pacjentów (18-30 lat). Nie stwierdzono natomiast różnic w wartościach Cmax. Obserwowane różnice najprawdopodobniej wynikają ze zmniejszenia czynności nerek typowego dla osób w podeszłym wieku.¹¹

Dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta nie jest konieczne, należy jednak ocenić czynność nerek i w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek odpowiednio zmniejszyć dawkę.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży oceniano w trzech badaniach farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego. Wyniki tych badań wskazują na zróżnicowane parametry farmakokinetyczne w zależności od grupy wiekowej:¹³

• U młodzieży (12-17 lat) z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi po podaniu dawki 4 mg/kg mc., całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała oraz okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny były podobne jak u dorosłych pacjentów.¹⁴
• U dzieci w wieku 7-11 lat z zakażeniem bakteriami Gram-dodatnimi po podaniu dawki 4 mg/kg mc., całkowity klirens daptomycyny był większy niż w grupie młodzieży, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był krótszy.¹⁵
• U dzieci w wieku 2-6 lat po podaniu dawek 4, 8 lub 10 mg/kg mc., całkowity klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny były podobne niezależnie od dawki; całkowity klirens był większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji mniejszy niż w grupie młodzieży.¹⁶
• U dzieci w wieku 13-24 miesięcy po podaniu dawki 6 mg/kg mc., parametry klirensu i okresu półtrwania w fazie eliminacji daptomycyny były zbliżone do wartości obserwowanych u dzieci w wieku 2-6 lat otrzymujących dawki 4-10 mg/kg mc.¹⁷

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że ekspozycja na daptomycynę (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest generalnie mniejsza niż u pacjentów dorosłych otrzymujących porównywalne dawki.¹⁸

Dzieci i młodzież z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI)

W badaniu 4. fazy (DAP-PEDS-07-03) oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (1-17 lat) z cSSTI spowodowanymi przez patogeny Gram-dodatnie. Po podaniu wielokrotnych dawek ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia w osoczu uzyskane przy zastosowaniu tych dawek były zgodne ze stężeniami osiąganymi u dorosłych pacjentów z cSSTI leczonych dawką 4 mg/kg mc. raz na dobę.¹⁹

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie analizy niekompartmentowej.
^a Dostępne pojedyncze wartości, ponieważ zaledwie od dwóch pacjentów w tej grupie wiekowej pobrano próbki do badań farmakokinetycznych umożliwiających analizę farmakokinetyczną; wartości AUC, pozornego okresu półtrwania t_1/2 oraz CL/mc. można było określić tylko u jednego z tych dwóch pacjentów.
^b Analiza właściwości farmakokinetycznych została przeprowadzona na podstawie zbiorczego profilu farmakokinetycznego ze średnimi stężeniami dla wszystkich pacjentów w danym punkcie czasowym.²⁰

Dzieci i młodzież z bakteriemią Staphylococcus aureus (SAB)

W badaniu 4. fazy (DAP-PEDBAC-11-02) oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę daptomycyny u dzieci i młodzieży (1-17 lat) z SAB. Po podaniu wielokrotnych dawek ekspozycja na daptomycynę była podobna w różnych grupach wiekowych po dostosowaniu dawki na podstawie masy ciała i wieku. Stężenia osiągane w osoczu były zgodne ze stężeniami obserwowanymi u dorosłych z SAB leczonych dawką 6 mg/kg mc. raz na dobę.²¹

Wartości parametrów farmakokinetycznych oszacowano na podstawie podejścia modelowego z niewielkiej liczby próbek do badań farmakokinetycznych pobieranych od poszczególnych pacjentów podczas badania.
*Średnią wartość (odchylenie standardowe) obliczono dla pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, ponieważ do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. Symulacja z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w stanie stacjonarnym) dla daptomycyny u dzieci w wieku od 1 do < 2 lat otrzymujących 12 mg/kg mc. raz na dobę byłyby porównywalne do wartości obserwowanych dla dorosłych pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. raz na dobę.²²

Otyłość

Ogólnoustrojowa ekspozycja na daptomycynę (wyrażona jako AUC) jest zwiększona u pacjentów z nadwagą i otyłością w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała. U osób z nadwagą (BMI 25-40 kg/m²) obserwuje się wzrost ekspozycji o około 28%, natomiast u pacjentów ze znaczną otyłością (BMI > 40 kg/m²) ekspozycja jest większa o 42%. Pomimo tych różnic nie jest konieczne dostosowywanie dawki wyłącznie ze względu na stopień otyłości. ^{40 kg/m²) o 42%. Nie ma jednak konieczności dostosowywania dawki tylko ze względu na stopień otyłości.”>23}

Płeć

W badaniach farmakokinetycznych daptomycyny nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych w zależności od płci.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

U osób dorosłych z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, którym podawano dożylnie pojedynczą dawkę daptomycyny 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut, obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu (Cl) daptomycyny oraz zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC). Zmiany te były proporcjonalne do stopnia upośledzenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny).²⁵

U dorosłych pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CADO), którym podano daptomycynę w dawce 6 mg/kg mc., wartość AUC w pierwszym dniu terapii była około 2 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących tę samą dawkę. W drugim dniu leczenia wartość AUC była około 1,3 razy większa niż obserwowana po drugiej dawce 6 mg/kg mc. u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie tych wyników zaleca się, aby dorośli pacjenci dializowani otrzymywali daptomycynę raz na 48 godzin w dawce dostosowanej do rodzaju leczonego zakażenia.²⁶

Schematu dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek dotychczas nie określono.²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka daptomycyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) nie różni się od obserwowanej u zdrowych ochotników dobranych pod względem płci, wieku i masy ciała, którym podano jednorazową dawkę 4 mg/kg mc. daptomycyny. Modyfikacja dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana.²⁸

Nie przeprowadzono dotychczas badań farmakokinetyki daptomycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w klasyfikacji Child-Pugh).²⁹