Właściwości farmakodynamiczne daptomycyny

Daptomycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: Środki antybakteryjne do użytku ogólnoustrojowego, Inne środki antybakteryjne, kod ATC: J01XX09. Jest to pierścieniowy lipopeptyd, stanowiący naturalny produkt, którego działanie skierowane jest wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie. ¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania daptomycyny opiera się na wiązaniu z błonami bakteryjnymi w obecności jonów wapnia. Proces ten zachodzi zarówno w fazie wzrostu komórek, jak i stacjonarnej, powodując depolaryzację błony, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA oraz RNA. Końcowym efektem jest śmierć komórki bakteryjnej, przy czym zjawisko cytolizy odgrywa w tym procesie niewielką rolę. ²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

W badaniach in vitro daptomycyna wykazuje szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze wobec organizmów Gram-dodatnich. Podobne efekty zaobserwowano również w modelach zwierzęcych in vivo. Analizy na zwierzętach wykazały korelację parametrów AUC/MIC i Cmax/MIC ze skutecznością i przewidywanym działaniem bakteriobójczym. W warunkach klinicznych, pojedyncze dawki u dorosłych pacjentów odpowiadające 4 mg/kg m.c. i 6 mg/kg m.c. podawane raz na dobę wykazują działanie zgodne z obserwacjami ze wspomnianych badań. ³

Mechanizmy oporności

W trakcie stosowania daptomycyny zaobserwowano pojawianie się szczepów o zmniejszonej wrażliwości, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia lub podczas terapii opornych na leczenie zakażeń. Szczególnie istotne są zgłaszane przypadki niepowodzeń w leczeniu pacjentów zakażonych Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, włączając w to pacjentów z bakteriemią. Niepowodzenia te związane były z doborem organizmów wykazujących zmniejszoną wrażliwość lub prawdziwą oporność na daptomycynę. Należy podkreślić, że mechanizm oporności na daptomycynę nie został dotychczas w pełni poznany. ⁴

Stężenia graniczne (breakpoints)

Według ustaleń Europejskiego Komitetu Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST), minimalne stężenie hamujące (MIC) dla gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem S. pneumoniae) wynosi dla szczepów wrażliwych ≤ 1 mg/l, natomiast dla szczepów opornych > 1 mg/l. ^{1 mg/l.”>5}

Wrażliwość mikroorganizmów

Warto zauważyć, że występowanie oporności może być zmienne u różnych gatunków bakterii, zależnie od czynników czasowych i geograficznych. Dlatego też wskazane jest korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalne występowanie oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność leku, zwłaszcza w odniesieniu do niektórych typów zakażeń, rekomendowane jest uzyskanie opinii specjalistycznej. ⁶

Bakterie wrażliwe na daptomycynę obejmują:

• Gatunki ogólnie wrażliwe:
  • Staphylococcus aureus*
  • Staphylococcus haemolyticus
  • Gronkowce koagulazoujemne
  • Streptococcus agalactiae*
  • Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*
  • Streptococcus pyogenes*
  • Paciorkowce Grupa G
  • Clostridium perfringens
  • Peptostreptococcus spp
• Gatunki naturalnie oporne:
  • Gram-ujemne bakterie

* gatunek, którego wrażliwość na lek została dostatecznie potwierdzona w badaniu klinicznym ⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna u dorosłych

W badaniach klinicznych oceniających skuteczność daptomycyny u dorosłych pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI) wykazano, że 36% leczonych pacjentów spełniało kryteria zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Dominującym typem infekcji były zakażenia ran (38% pacjentów), a 21% chorych miało ropnie znaczących rozmiarów. Przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu produktu Daptomycin Accordpharma należy uwzględnić ograniczenia wynikające z populacji leczonych pacjentów. ⁸

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu otwartym obejmującym 235 dorosłych pacjentów z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus (co najmniej jeden pozytywny wynik posiewu krwi przed rozpoczęciem leczenia), 19 z 120 pacjentów otrzymujących daptomycynę spełniło kryteria rozpoznania prawostronnego infekcyjnego zapalenia wsierdzia (RIE). Wśród tych 19 pacjentów, 11 było zakażonych szczepami Staphylococcus aureus wrażliwymi na metycylinę (MSSA), a 8 pacjentów – szczepami opornymi na metycylinę (MRSA). ⁹

Poniższa tabela przedstawia wskaźniki skuteczności terapeutycznej u pacjentów z RIE:

¹⁰

Niepowodzenie terapii spowodowane utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus zaobserwowano u 15,8% (19/120) pacjentów leczonych daptomycyną, 16,7% (9/53) pacjentów otrzymujących wankomycynę oraz 3,2% (2/62) pacjentów leczonych półsyntetyczną penicyliną przeciwgronkowcową. Wśród pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem, sześciu otrzymywało daptomycynę, a jeden wankomycynę. U tych pacjentów stwierdzono zakażenie szczepami Staphylococcus aureus, dla których wartości MIC daptomycyny uległy zwiększeniu w trakcie lub po zakończeniu leczenia. U większości pacjentów z niepowodzeniem terapeutycznym spowodowanym utrzymującym się lub nawracającym zakażeniem Staphylococcus aureus występowały zakażenia głębokie, a odpowiednia interwencja chirurgiczna nie została przeprowadzona. ¹¹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność daptomycyny u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat oceniano w badaniu DAP-PEDS-07-03, dotyczącym powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI) wywołanych przez Gram-dodatnie drobnoustroje chorobotwórcze. Pacjenci byli włączani stopniowo do ściśle zdefiniowanych grup wiekowych i przez okres do 14 dni, raz na dobę otrzymywali dawki leku dostosowane do wieku: ¹²

• Grupa wiekowa 1 (n=113): od 12 do 17 lat – leczenie daptomycyną w dawce 5 mg/kg m.c. lub standardowe leczenie (SOC)
• Grupa wiekowa 2 (n=113): od 7 do 11 lat – leczenie daptomycyną w dawce 7 mg/kg m.c. lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 3 (n=125): od 2 do 6 lat – leczenie daptomycyną w dawce 9 mg/kg m.c. lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 4 (n=45): od 1 do < 2 lat – leczenie daptomycyną w dawce 10 mg/kg m.c. lub standardowe leczenie

<sup data-drug="Daptomycin Accordpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Grupa wiekowa 1 (n=113): od 12 do 17 lat była leczona daptomycyną w dawce 5 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie (SOC, ang. standard-of-care), jako lek porównawczy; Grupa wiekowa 2 (n=113): od 7 do 11 lat była leczona daptomycyną w dawce 7 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie; Grupa wiekowa 3 (n=125): od 2 do 6 lat była leczona daptomycyną w dawce 9 mg/kg mc. lub otrzymywała standardowe leczenie; Grupa wiekowa 4 (n=45): od 1 do 13

Pierwszorzędowym celem badania DAP-PEDS-07-03 była ocena bezpieczeństwa leczenia. Do celów drugorzędowych zaliczono ocenę skuteczności zależnych od wieku dawek daptomycyny podawanej dożylnie w porównaniu ze standardowym leczeniem. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności klinicznej był określony przez sponsora wynik próby wyleczenia (TOC), zdefiniowany przez zaślepionego dyrektora medycznego. ¹⁴

W badaniu uczestniczyło łącznie 389 pacjentów, z czego 256 otrzymało daptomycynę, a 133 standardowe leczenie. We wszystkich grupach wiekowych wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne między grupami leczonymi daptomycyną i standardowym leczeniem, co potwierdziło wyniki głównej analizy skuteczności w populacji ITT. ¹⁵

Poniżej przedstawiono zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez sponsora:

¹⁶

Ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej był również podobny w grupach otrzymujących daptomycynę i standardowe leczenie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA, MSSA i Streptococcus pyogenes. W obu grupach leczenia, wskaźniki odpowiedzi dla tych częstych drobnoustrojów chorobotwórczych przekraczały 94%. ^{94% w obu grupach leczenia z zakażeniami tymi częstymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.”>17}

Poniższa tabela przedstawia podsumowanie ogólnych odpowiedzi terapeutycznych, w zależności od drobnoustroju chorobotwórczego (populacja ME):

^a Pacjenci z powodzeniem klinicznym (odpowiedź kliniczna: „wyleczenie” lub „poprawa”) i powodzeniem mikrobiologicznym (odpowiedź w zakresie stężenia drobnoustroju: „Eradykacja” lub „Prawdopodobna eradykacja”) zostali sklasyfikowani jako osoby z ogólnym powodzeniem terapeutycznym. ¹⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo daptomycyny oceniano również u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat (badanie DAP-PEDBAC-11-02) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do następujących grup wiekowych i przez okres do 42 dni, raz na dobę otrzymywali dawki leku dostosowane do wieku: ¹⁹

• Grupa wiekowa 1 (n=21): od 12 do 17 lat – leczenie daptomycyną w dawce 7 mg/kg m.c. lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 2 (n=28): od 7 do 11 lat – leczenie daptomycyną w dawce 9 mg/kg m.c. lub standardowe leczenie
• Grupa wiekowa 3 (n=32): od 1 do 6 lat – leczenie daptomycyną w dawce 12 mg/kg m.c. lub standardowe leczenie

²⁰

Głównym celem badania DAP-PEDBAC-11-02 była ocena bezpieczeństwa dożylnie podawanej daptomycyny w porównaniu ze standardowym leczeniem antybiotykami. Do celów drugorzędowych zaliczono ocenę odpowiedzi klinicznej (powodzenie [wyleczenie, poprawa], niepowodzenie lub niemożność oceny) określanej przez zaślepioną osobę oceniającą oraz odpowiedzi mikrobiologicznej (powodzenie, niepowodzenie lub niemożność oceny), określanej na podstawie oceny wyjściowego drobnoustroju chorobotwórczego podczas TOC. ²¹

Do badania włączono łącznie 81 pacjentów, z których 55 otrzymywało daptomycynę, a 26 standardowe leczenie. Należy zaznaczyć, że nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do < 2 lat. We wszystkich badanych grupach wskaźniki powodzenia klinicznego były porównywalne między pacjentami otrzymującymi daptomycynę a tymi, którzy stosowali leczenie standardowe. <sup data-drug="Daptomycin Accordpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu leczeniem objęto łącznie 81 pacjentów, z których 55 pacjentów otrzymywało daptomycynę, a 26 pacjentów otrzymywało standardowe leczenie. Do badania nie włączono żadnego pacjenta w wieku od 1 do 22

Poniżej przedstawiono zestawienie wyników klinicznych TOC definiowanych przez zaślepionego ewaluatora:

²³

Odpowiedź mikrobiologiczną podczas próby wyleczenia (TOC) w grupie leczonej daptomycyną oraz w grupie otrzymującej standardowe leczenie, w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA i MSSA, przedstawiono w poniższej tabeli (populacja mMITT):

²⁴