Interakcje leku
Danengo 150 mg

Interakcje dabigatranu eteksylanu z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan (Danengo) wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą modyfikować jego farmakodynamikę i farmakokinetykę. Mechanizmy interakcji obejmują głównie wpływ na białka transportowe oraz proces wchłaniania substancji czynnej. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpieczeństwa terapii i optymalizacji dawkowania.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp (glikoproteiny P). Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększenie stężenia osoczowego dabigatranu, co może prowadzić do nasilenia działania przeciwzakrzepowego i zwiększonego ryzyka krwawień. W przypadku jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości, a w niektórych przypadkach może być konieczna modyfikacja dawkowania.²

Inhibitory P-gp

Inhibitory P-gp można podzielić na dwie kategorie w zależności od stopnia zwiększania stężenia dabigatranu oraz wynikających z tego zaleceń klinicznych:

Inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z następującymi inhibitorami P-gp jest przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu i wynikające z tego wysokie ryzyko krwawień:³

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.⁵
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.⁶
• Glekaprewir/pibrentaswir – jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z tymi inhibitorami P-gp w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może znacząco zwiększać ryzyko krwawienia.⁷

Inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z następującymi inhibitorami P-gp nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko krwawień:⁸

• Takrolimus
• Werapamil – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylanu (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Efekt ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu lub po podawaniu dawek wielokrotnych.⁹
• Amiodaron – podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylanem w dawce pojedynczej 600 mg stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.¹⁰
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg. Jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem powodowało zwiększenie AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio odpowiednio około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie.¹¹
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax dabigatranu.¹²
• Tikagrelor – po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie.¹³
• Pozakonazol – wykazuje pewne działanie hamujące P-gp, choć nie zostało to przebadane klinicznie. Wymaga zachowania ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem.¹⁴

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z induktorami P-gp, takimi jak:¹⁵

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o odpowiednio 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszał się, a ekspozycja powracała do wartości referencyjnych w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia ryfampicyną.¹⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Podawanie tych leków może istotnie zmniejszać stężenia dabigatranu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności przeciwzakrzepowej.

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Te substancje wpływają na P-gp (jako inhibitory lub induktory), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było systematycznie badane.¹⁷

Substrat P-gp

Digoksyna – gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano znaczących zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁸

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:¹⁹

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
• Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon

Dane z badania III fazy RE-LY wskazują, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio 2,5-krotnie, głównie w związku ze zmianą leczenia przeciwzakrzepowego.²⁰

Dodatkowo zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.²¹

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²²

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)

W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednak podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.²³

Interakcje z klopidogrelem

U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Ponadto wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione przy porównaniu leczenia skojarzonego do odpowiadających mu monoterapii.²⁴

Należy jednak odnotować, że po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²⁵

Interakcje z kwasem acetylosalicylowym

Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.²⁶

Interakcje z heparynami niskocząsteczkowymi

Nie badano szczegółowo skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg).²⁷

Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za istotne klinicznie.²⁸

Inne interakcje

Interakcje z lekami z grupy SSRI i SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.²⁹

Interakcje z lekami modulującymi pH żołądka

Pantoprazol – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano negatywnego wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.³⁰

Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.³¹

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi.³²

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane w dedykowanych badaniach klinicznych. Niemniej jednak, należy rozważyć potencjalne konsekwencje jednoczesnego stosowania dabigatranu i alkoholu:

• Spożywanie alkoholu w umiarkowanych lub dużych ilościach może zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na potencjalne działanie przeciwpłytkowe alkoholu
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co może wpływać na metabolizm i eliminację leków, w tym dabigatranu eteksylanu
• Alkohol może nasilać działanie innych leków przyjmowanych jednocześnie z dabigatranem, które same w sobie zwiększają ryzyko krwawienia (np. NLPZ, leki przeciwpłytkowe)

Zaleca się ostrożność i umiarkowane spożycie alkoholu u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem. Pacjenci z chorobami wątroby, osoby w podeszłym wieku oraz pacjenci stosujący inne leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe powinni zachować szczególną ostrożność, a w niektórych przypadkach całkowicie unikać spożywania alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem.

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi produktami leczniczymi

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci pediatryczni, u których interakcje zostały zbadane jedynie u osób dorosłych.³³