Właściwości farmakodynamiczne leku dabigatran

Dabigatran eteksylan, substancja czynna leku Danengo, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, będąc bezpośrednim inhibitorem trombiny (kod ATC: B01AE07). Jest to niskocząsteczkowy prolek, który po podaniu doustnym przechodzi proces bioaktywacji, przekształcając się w aktywną formę – dabigatran.¹

Mechanizm działania

Dabigatran stanowi główną substancję czynną znajdującą się w osoczu po podaniu leku. Działa jako silny, kompetycyjny i odwracalny bezpośredni inhibitor trombiny. Mechanizm jego działania polega na zahamowaniu aktywności trombiny (proteazy serynowej), co w efekcie zapobiega powstawaniu zakrzepu poprzez blokowanie konwersji fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia.²

Spektrum działania dabigatranu obejmuje hamowanie kilku form trombiny:

• Wolnej trombiny – znajdującej się w osoczu
• Trombiny związanej z fibryną – już uczestniczącej w procesie krzepnięcia
• Agregacji płytek indukowanej trombiną – wpływając na funkcję płytek krwi

³

Aktywność przeciwzakrzepowa

Skuteczność i aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu została potwierdzona zarówno w badaniach in vivo, jak i ex vivo przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych zakrzepicy. Wykazano działanie przeciwzakrzepowe zarówno po podaniu dożylnym dabigatranu, jak i po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu.⁴

Korelacja pomiędzy stężeniem w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym

Badania kliniczne fazy II wykazały ścisłą zależność między stężeniem dabigatranu w osoczu a obserwowanym działaniem przeciwzakrzepowym. Dabigatran powoduje wydłużenie następujących parametrów koagulologicznych:

• Czasu trombinowego (TT)
• Czasu krzepnięcia ekarynowego (ECT)
• Czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)

⁵

Parametry monitorowania działania leku

Do monitorowania działania przeciwzakrzepowego dabigatranu można wykorzystać kilka testów laboratoryjnych, które odzwierciedlają stężenie leku i skuteczność działania:

• Skalibrowany ilościowy test czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (dTT) – umożliwia oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać do przewidywanych wartości. W przypadku gdy stężenie dabigatranu w tym teście znajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć wykonanie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECT czy aPTT.⁶
• ECT (czas krzepnięcia ekarynowy) – zapewnia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny, w tym dabigatranu.⁷
• aPTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji) – powszechnie dostępne badanie stanowiące orientacyjny wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Należy jednak pamiętać o ograniczonej czułości tego testu, co sprawia, że nie nadaje się on do dokładnego ilościowego określenia działania przeciwzakrzepowego, szczególnie przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu.⁸ Pomimo ograniczeń, wysokie wartości aPTT wskazują na obecność działania antykoagulacyjnego u pacjenta.⁹

Ocena ryzyka krwawienia

Można przyjąć, że powyższe testy koagulologiczne odzwierciedlają stężenie dabigatranu w organizmie, dostarczając cennych wskazówek do oceny ryzyka krwawienia. Wśród wskaźników podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów leczonych dabigatranem wymienia się:

• Przekroczenie 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu
• Nieprawidłowy wynik badania krzepnięcia (np. aPTT) mierzonego przy minimalnym stężeniu leku

¹⁰

Szczegółowe wartości graniczne aPTT, powyżej których występuje zwiększone ryzyko krwawienia, dostępne są w odpowiednich tabelach w charakterystyce produktu leczniczego (punkt 4.4, tabela 5).