Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Danengo (dabigatran eteksylanu)

Podczas stosowania dabigatranu eteksylanu (Danengo) należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić szereg czynników mogących zwiększać ryzyko powikłań. Produkt leczniczy Danengo wymaga regularnego monitorowania klinicznego oraz uwzględnienia specyficznych okoliczności w przypadku planowania zabiegów inwazyjnych lub chirurgicznych.¹

Ryzyko krwotoku

Stosowanie dabigatranu eteksylanu wiąże się z ryzykiem krwawienia, które może wystąpić w dowolnej lokalizacji anatomicznej. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien natychmiast skłonić lekarza do poszukiwania źródła krwawienia.²

W przypadku zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywną metodą usunięcia dabigatranu z organizmu jest hemodializa. U dorosłych pacjentów można również rozważyć podanie świeżej krwi pełnej, osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratów rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi.³

W badaniach klinicznych dabigatran eteksylanu zaobserwowano wyższy odsetek dużych krwawień z przewodu pokarmowego, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) przyjmujących dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Dodatkowe czynniki ryzyka to jednoczesne stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), a także istniejące zapalenie przełyku, żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy.⁴

Czynniki ryzyka krwawienia

Należy dokładnie monitorować pacjentów z grup zwiększonego ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem dabigatranu eteksylanu. Czynniki ryzyka obejmują:⁵

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia.⁶

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Przed wdrożeniem leczenia dabigatranem eteksylanem u pacjentów ze schorzeniami, zabiegami lub terapiami farmakologicznymi zwiększającymi ryzyko dużego krwawienia (np. stosowanie NLPZ, leków przeciwpłytkowych, SSRI lub SNRI) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Produkt leczniczy można podawać tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.⁷

U dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym, dostępne są ograniczone dane kliniczne. U tych pacjentów dabigatran eteksylan można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.⁸

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Przez cały okres leczenia zaleca się ścisłą obserwację pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości, szczególnie przy współistnieniu czynników ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym podawaniu dabigatranu eteksylanu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp), zwłaszcza w przypadku wystąpienia krwawienia oraz u pacjentów z obniżoną czynnością nerek.⁹

Zaleca się również ścisłe monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie NLPZ w kierunku objawów krwawienia.¹⁰

Przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem

U pacjentów, u których rozwinie się ostra niewydolność nerek, leczenie dabigatranem eteksylanem należy przerwać. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia zidentyfikowane, a u dorosłych pacjentów można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumab). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywną metodą eliminacji dabigatranu z organizmu jest hemodializa.¹¹

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI). W przypadku dzieci i młodzieży należy stosować się do lokalnych zaleceń podanych na oznakowaniu opakowań inhibitorów pompy protonowej.¹²

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie dabigatranu eteksylanu nie wymaga rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku współistnienia dodatkowych czynników ryzyka. Pomocne w ocenie mogą być: czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT). Wyniki tych badań należy interpretować ostrożnie ze względu na ich zmienność.¹³

U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Z tego powodu nie należy wykonywać badania INR.¹⁴

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Zastosowanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.¹⁵

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Interwencje chirurgiczne mogą wymagać doraźnego przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem.¹⁶

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu podczas kardiowersji. Nie ma konieczności przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.¹⁷

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu interwencji chirurgicznych, konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów z niewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony, co należy uwzględnić przed każdym zabiegiem. W takich przypadkach pomocne mogą być testy krzepliwości, aby określić, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.¹⁸

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy doraźnie przerwać. W przypadku konieczności szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu eteksylanu – idarucyzumab. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Alternatywną metodą usunięcia dabigatranu z organizmu jest hemodializa.¹⁹

Odwrócenie terapii dabigatranem eteksylanem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanego chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem można wznowić 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.²⁰

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Stosowanie dabigatranu eteksylanu należy doraźnie przerwać. Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należy rozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.²¹

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem.²²

Poniżej przedstawiono zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów:²³

W przypadku dzieci i młodzieży zasady przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi przedstawiają się następująco:²⁴

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji w kierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.²⁵

Faza pooperacyjna

Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.²⁶

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na dabigatran, zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.²⁷

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.²⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Brak jest dostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia.²⁹

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania.³⁰

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.³¹

Zawał mięśnia sercowego (MI)

W badaniu III fazy RE-LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%.³²

Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach o porównywalnym ryzyku względnym:³³

• pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego,
• pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową,
• pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca <40%,
• pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano również u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.³⁴

W trzech badaniach fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniem wyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan niż u pacjentów otrzymujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022).³⁵

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano dabigatran eteksylan do placebo, wskaźnik występowania zawału u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i placebo wynosił odpowiednio 0,1% i 0,2%.³⁶

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.³⁷

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, w przebiegu której wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.³⁸