Właściwości farmakokinetyczne
Danengo 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Danengo (dabigatran eteksylanu)

Dabigatran eteksylanu mezylanu, substancja czynna leku Danengo 150 mg kapsułki twarde, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego związku w różnych grupach pacjentów i warunkach klinicznych.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po doustnym podaniu dabigatran eteksylanu zdrowym ochotnikom następuje szybki wzrost stężenia dabigatranu w osoczu, osiągając maksymalne stężenie (C_max) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Warto podkreślić, że bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%.²

Proces wchłaniania leku wykazuje jednak istotne różnice w okresie pooperacyjnym. Badania wykazały, że w okresie 1-3 godzin po zabiegu chirurgicznym wchłanianie dabigatranu eteksylanu jest stosunkowo powolne w porównaniu do obserwowanego u zdrowych ochotników. Charakteryzuje się ono bardziej jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu, bez wyraźnych wartości szczytowych. W tym przypadku maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach od podania. Na to zjawisko wpływają czynniki takie jak: znieczulenie ogólne, porażenie perystaltyki przewodu pokarmowego oraz inne skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnie od postaci farmaceutycznej leku.³

Istotne jest to, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Wpływ pokarmu i integralność kapsułki

Spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o około 2 godziny. Parametry farmakokinetyczne C_max i AUC wykazują proporcjonalność względem dawki.⁵

Należy zwrócić szczególną uwagę na zachowanie integralności kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Badania wykazały, że przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może zwiększyć biodostępność leku o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z produktem referencyjnym w postaci kapsułek. To potencjalne zwiększenie biodostępności może mieć istotne konsekwencje kliniczne, dlatego ważne jest zachowanie integralności kapsułek.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), co jest niezależne od stężenia leku. Objętość dystrybucji wynosi od 60 do 70 L, co przewyższa objętość całkowitej ilości wody w organizmie. Wskazuje to na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁷

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu dożylnym znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn stwierdzono, że jest on wydalany głównie przez nerki (85% podanej dawki). Wydalanie z kałem stanowi jedynie 6% podanej dawki. Całkowity stopień odzysku radioaktywności po 168 godzinach od podania wynosił 88-94% dawki.⁸

Dabigatran podlega procesowi sprzęgania z kwasem glukuronowym, w wyniku czego powstają czynne farmakologicznie acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, przy czym każdy z nich stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity są wykrywalne jedynie przy zastosowaniu wysokoczułych metod analitycznych.⁹

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada współczynnikowi przesączania kłębuszkowego. Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 11 godzin u zdrowych osób starszych. Po wielokrotnym podawaniu, okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin i jest niezależny od dawki.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Funkcja nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny [CrCL] 30-50 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 2,7-krotnie wyższa niż u osób z prawidłową funkcją nerek.¹¹

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran jest jeszcze bardziej zwiększona – około 6-krotnie w porównaniu do osób bez niewydolności nerek. Ponadto okres półtrwania dabigatranu jest około 2-krotnie dłuższy w tej grupie pacjentów.¹²

W prospektywnym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnie geometryczne stężenie minimalne wynosiło 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnie geometryczne stężenie maksymalne, mierzone 2 godziny po podaniu dawki, wynosiło 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁴

Wpływ hemodializy

Badania przeprowadzone u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków wykazały, że hemodializa jest skuteczną metodą eliminacji dabigatranu z organizmu. Podczas 4-godzinnej sesji hemodializy (tempo przepływu dializatu 700 mL/minutę, tempo przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę) usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 mL/minutę. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszało się jego działanie przeciwzakrzepowe, przy czym dializa nie wpłynęła na stosunek farmakokinetyki do farmakodynamiki leku.¹⁵

Farmakokinetyka w głównych badaniach klinicznych

W badaniu RE-LY u pacjentów z migotaniem przedsionków mediana klirensu kreatyniny (CrCL) wynosiła 68,4 mL/minutę. Blisko połowa pacjentów (45,8%) miała CrCL w zakresie >50-<80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (CrCL ≥80 mL/minutę).^50-16

W badaniach RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY i RE-SONATE (dotyczących leczenia i profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) mediany CrCL wynosiły odpowiednio około 100,4 mL/minutę, 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL >50-<80 mL/minutę) stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było około 1,8-krotnie wyższe, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) około 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.^{50-80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. […] Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-17}

Wpływ wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na dabigatran jest zwiększona. W porównaniu z młodymi pacjentami, u osób starszych obserwowano zwiększenie AUC o 40-60% oraz zwiększenie C_max o ponad 25%.¹⁸

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym u pacjentów w wieku ≥75 lat stężenia minimalne były około 31% wyższe, a u pacjentów w wieku <65 lat około 22% niższe w porównaniu do pacjentów w wieku 65-75 lat.<sup data-drug="Danengo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 19

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono różnic w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej. Ta obserwacja sugeruje, że umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę dabigatranu.²⁰

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta ma wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. U dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Warto zaznaczyć, że w badaniach klinicznych większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, bez wyraźnych różnic w skuteczności klinicznej. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i 21}

Wpływ płci

Płeć również wpływa na farmakokinetykę dabigatranu. U pacjentek z migotaniem przedsionków minimalne stężenia dabigatranu w fazie po podaniu dawki były średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn. Mimo tej różnicy, nie jest wymagana modyfikacja dawkowania w zależności od płci pacjenta.²²

Wpływ pochodzenia etnicznego

Badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras i grup etnicznych, w tym rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.²³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu dzieciom i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) według algorytmu dawkowania określonego w protokole badań klinicznych prowadziło do ekspozycji zbliżonej do obserwowanej u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) lub zatorowością płucną (ZP). Zbiorcza analiza danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 wykazała, że średnie geometryczne najmniejszej ekspozycji wynosiły odpowiednio:

• 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u dzieci i młodzieży w wieku od 12 do <18 lat

<sup data-drug="Danengo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 24

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały hamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniach in vivo u zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem a następującymi lekami:

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)

²⁵