Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Danengo

Dabigatran eteksylat, substancja czynna leku Danengo, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Dane pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności nie wykazały szczególnych zagrożeń dla człowieka ¹.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu zaobserwowane efekty były bezpośrednio związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym substancji czynnej. Obserwowane skutki wynikały z mechanizmu działania leku jako bezpośredniego inhibitora trombiny, co prowadzi do efektu przeciwzakrzepowego ².

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylatu na płodność samic. Po podaniu dawki 70 mg/kg masy ciała obserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem. Poziom ekspozycji w osoczu przy tej dawce był 5-krotnie wyższy w porównaniu z ekspozycją obserwowaną u pacjentów ³.

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym u szczurów i królików, którym podawano dawki toksyczne dla matek (odpowiadające od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy ciała płodu ⁴
• Zmniejszenie żywotności zarodka ⁵
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów ⁶

Badania pre- i postnatalne wykazały zwiększoną umieralność płodów po podaniu dawek toksycznych dla samic. Poziom ekspozycji w osoczu był w tych przypadkach 4-krotnie wyższy niż obserwowany u pacjentów ⁷.

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono specjalne badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. Zaobserwowano, że umieralność młodych osobników była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Śmiertelność zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów przypisuje się nadmiernej aktywności farmakologicznej dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego ⁸.

Istotne jest podkreślenie, że dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność dabigatranu ani nie stwierdzono toksyczności specyficznej wyłącznie dla młodych osobników ⁹.

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego dabigatranu prowadzono przez cały okres życia szczurów i myszy. Nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu nawet po podaniu maksymalnych dawek wynoszących 200 mg/kg masy ciała ¹⁰.

Wpływ na środowisko

Z punktu widzenia ekotoksykologicznego istotna jest informacja, że dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylatu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co należy uwzględnić w kontekście potencjalnych zanieczyszczeń farmaceutycznych ¹¹.