Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dabigatran Etexilate Adamed 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dabigatranu eteksylanu

Dane przedkliniczne dla dabigatranu eteksylanu, uzyskane w ramach konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki te potwierdzają ogólny profil bezpieczeństwa substancji czynnej przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. ¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach z użyciem wielokrotnych dawek dabigatranu obserwowano efekty wynikające bezpośrednio z nasilonego działania farmakodynamicznego leku. Efekty te związane były przede wszystkim z mechanizmem działania dabigatranu jako inhibitora trombiny, co przekładało się na zwiększony potencjał przeciwzakrzepowy. ²

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem przy dawce 70 mg/kg masy ciała. Poziom ekspozycji w osoczu przy tej dawce był 5-krotnie wyższy w porównaniu z ekspozycją u ludzi stosujących dawki terapeutyczne. ³

U szczurów i królików, którym podawano dawki toksyczne dla matek (odpowiadające 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), obserwowano następujące efekty:

• Zmniejszenie masy ciała płodów ⁴
• Obniżona przeżywalność płodów ⁵
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów ⁶

Badania pre- i postnatalne

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów po dawkach toksycznych dla samic. Poziom ekspozycji w osoczu przy tych dawkach był 4-krotnie wyższy niż obserwowany u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne. ⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono specjalne badanie toksyczności u młodych szczurów Han Wistar. Wyniki wykazały, że umieralność była związana z incydentami krwawienia przy poziomie ekspozycji podobnym do tego, przy którym krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Śmiertelność zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów wiąże się najprawdopodobniej z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. ⁸

Co istotne, wyniki badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność dabigatranu ani nie zidentyfikowano toksyczności specyficznej wyłącznie dla młodych organizmów. ⁹

Potencjał guzotwórczy

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału rakotwórczego dabigatranu u szczurów i myszy. W badaniach toksykologicznych obejmujących cały okres życia tych zwierząt nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu nawet po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg masy ciała. ¹⁰

Wpływ na środowisko

Z punktu widzenia ekologicznego należy podkreślić, że dabigatran, będący czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozkładowi w środowisku naturalnym, co ma znaczenie dla oceny ryzyka środowiskowego tego związku. ¹¹