Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylat, jako substrat transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp), wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą istotnie wpływać na jego stężenie w osoczu oraz skuteczność terapeutyczną. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii i optymalizacji dawkowania.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Kluczowym mechanizmem interakcji dabigatranu eteksylatu jest jego transport za pośrednictwem P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie leków będących inhibitorami P-gp prowadzi do zwiększenia stężenia osoczowego dabigatranu, co może skutkować podwyższonym ryzykiem krwawienia. Podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylatu.²

Inhibitory P-glikoproteiny (P-gp)

Inhibitory P-gp można podzielić na kilka kategorii w zależności od siły ich działania i wpływu na farmakokinetykę dabigatranu:

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym podaniu doustnym 400 mg raz na dobę.³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podawaniu 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁴
• Itrakonazol i cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku ketokonazolu.⁵
• Glekaprewir i pibrentaswir – wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylatu z tymi lekami w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁶

Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

• Takrolimus – w badaniach in vitro wykazano, że jego hamujący wpływ na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Brak jest jednak badań klinicznych dotyczących interakcji z dabigatranem eteksylatem, a ograniczone dane kliniczne dla innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.⁷

Leki wymagające zachowania ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu

• Werapamil – podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylatu (150 mg) z doustnym werapamilem, Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, jednak zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie) obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu
  • Efekt ten ulegał stopniowemu zmniejszeniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie)
  • Przy wielokrotnych dawkach werapamilu wzrost ekspozycji był mniejszy (zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie)
  • Nie stwierdzono istotnych interakcji, gdy werapamil podano 2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax około 1,1-krotnie i AUC około 1,2-krotnie), co tłumaczy się pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach

  ⁸

• Amiodaron – podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylatu z amiodaronem w dawce pojedynczej 600 mg nie stwierdzono zasadniczo zmian w stopniu i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA, natomiast stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.⁹
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg przy jednoczesnym podawaniu dabigatranu eteksylatu (dwa razy na dobę przez 3 dni) powodowała zwiększenie AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio o około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie.¹⁰
• Klarytromycyna – podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylatem zdrowym ochotnikom stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.¹¹
• Tikagrelor – oddziałuje z dabigatranem w różny sposób w zależności od dawki i czasu podania:
  • Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylatu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie
  • Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę, ekspozycja na dabigatran wzrastała 1,56-krotnie (Cmax) i 1,46-krotnie (AUC)
  • Dawka nasycająca 180 mg tikagreloru podana jednocześnie ze 110 mg dabigatranu eteksylatu zwiększała wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu 1,49-krotnie i 1,65-krotnie, natomiast gdy podano ją 2 godziny po dabigatranie, wzrost wynosił tylko 1,27-krotnie i 1,23-krotnie
  • Przy dawce podtrzymującej tikagreloru 90 mg dwa razy na dobę z 110 mg dabigatranu eteksylatu wzrost wynosił 1,26-krotnie (AUCτ,ss) i 1,29-krotnie (Cmax,ss)

  ¹²

• Pozakonazol – wykazuje pewien stopień działania hamującego na P-gp, jednak nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu z pozakonazolem.¹³

Induktory P-glikoproteiny (P-gp)

Podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu z induktorami P-gp (takimi jak ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina czy fenytoina) należy się spodziewać zmniejszenia stężenia dabigatranu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego. Z tego powodu zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁴

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67% odpowiednio. Efekt indukcyjny zmniejszał się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja na dabigatran powracała do wartości referencyjnych po 7 dniach.¹⁵

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir (sam lub w połączeniu z innymi inhibitorami proteazy), mogą wpływać na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylatem nie było badane, dlatego nie zaleca się takiego skojarzenia lekowego.¹⁶

Substrat P-glikoproteiny (P-gp)

Digoksyna: W badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylatu z digoksyną, nie zaobserwowano zmian w ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na dabigatran.¹⁷

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub brak doświadczenia z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylatu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:¹⁸

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe, takie jak niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Produkty lecznicze trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban i inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon

Z badania III fazy RE-LY wynika, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylatem, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, głównie związanych ze zmianą leczenia przeciwzakrzepowego. Dodatkowo zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych (kwasu acetylosalicylowego lub klopidogrelu) z dabigatranem eteksylatem lub warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.¹⁹

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁰

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym (ASA)

• NLPZ: Podczas krótkotrwałego stosowania NLPZ jednocześnie z dabigatranem eteksylatem w leczeniu bólu nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednakże przewlekłe stosowanie NLPZ w badaniu RE-LY zwiększało ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylatu, jak i warfaryny.²¹
• Klopidogrel: U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylatu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Jednakże po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²²
• Kwas acetylosalicylowy (ASA): Skojarzone podawanie ASA i dabigatranu eteksylatu w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg oraz do 24% przy dawce ASA 325 mg.²³
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH): Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu z heparynami niskocząsteczkowymi, takimi jak enoksaparyna. Po zmianie trzydniowego leczenia podskórną enoksaparyną (40 mg raz na dobę), 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu eteksylatu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylatu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu samym dabigatranem eteksylatem, co przypisuje się efektowi przeniesienia leczenia enoksaparyną.²⁴

Inne interakcje

• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI): W badaniu RE-LY zaobserwowano, że stosowanie leków z grupy SSRI lub SNRI prowadziło do zwiększenia ryzyka krwawień we wszystkich grupach leczonych, zarówno dabigatranem eteksylatem, jak i warfaryną.²⁵
• Leki wpływające na pH żołądka:
  • Pantoprazol: Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylatu z pantoprazolem spowodowało zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylatem w badaniach klinicznych, jednak nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²⁶
  • Ranitydyna: Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylatem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁷

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylat i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Z tego powodu nie należy spodziewać się interakcji związanych z tym mechanizmem.²⁸

Interakcje dabigatranu eteksylatu z alkoholem

Interakcja dabigatranu eteksylatu z alkoholem nie została szczegółowo zbadana w dedykowanych badaniach klinicznych. Jednakże istnieją istotne teoretyczne podstawy do rozważenia potencjalnego wpływu alkoholu na skuteczność i bezpieczeństwo terapii dabigatranem:

• Wpływ na metabolizm wątrobowy: Choć dabigatran eteksylat nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, alkohol może wpływać na funkcję wątroby, co potencjalnie mogłoby zaburzać przekształcanie proleków do formy aktywnej.
• Zwiększone ryzyko krwawienia: Alkohol ma właściwości przeciwpłytkowe, które mogą nasilać przeciwzakrzepowe działanie dabigatranu, szczególnie przy przewlekłym spożywaniu alkoholu w dużych ilościach, co może podwyższać ryzyko krwawień.
• Wpływ na układ pokarmowy: Zarówno alkohol, jak i dabigatran eteksylat mogą podrażniać błonę śluzową przewodu pokarmowego, co przy jednoczesnym stosowaniu może zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego.
• Wpływ na funkcję nerek: Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, co jest istotne, ponieważ dabigatran jest w znacznym stopniu wydalany przez nerki. Pogorszenie funkcji nerek może prowadzić do zwiększonego stężenia dabigatranu w osoczu i zwiększonego ryzyka krwawienia.

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas stosowania dabigatranu eteksylatu:

1. Umiarkowane spożycie alkoholu (1-2 standardowe porcje alkoholu dziennie) jest generalnie uznawane za akceptowalne u większości pacjentów, jednak decyzja powinna być zawsze indywidualizowana.
2. Pacjenci powinni być świadomi potencjalnego zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu.
3. Osoby z chorobami wątroby, zaburzeniami krzepnięcia lub innymi czynnikami ryzyka krwawienia powinny rozważyć całkowitą abstynencję podczas terapii dabigatranem.
4. Epizodyczne nadmierne spożycie alkoholu (tzw. binge drinking) jest zdecydowanie odradzane ze względu na istotne zwiększenie ryzyka krwawienia i innych powikłań.

Pacjenci stosujący dabigatran eteksylat powinni być poinformowani o potencjalnych ryzykach związanych ze spożywaniem alkoholu i zachęceni do konsultowania się z lekarzem w tej sprawie.

Podsumowując, dabigatran eteksylat wchodzi w liczne interakcje lekowe, głównie za pośrednictwem transportera P-glikoproteiny. Najbardziej znaczące klinicznie są interakcje z silnymi inhibitorami P-gp (przeciwwskazane) oraz z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi (zwiększone ryzyko krwawienia). Alkohol może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia, szczególnie przy nadmiernym spożyciu. Znajomość tych interakcji i odpowiednie zarządzanie nimi jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania dabigatranu eteksylatu w praktyce klinicznej.²⁹