Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylat jest prolekiem, który po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do swojej aktywnej postaci – dabigatranu, stanowiącego czynną formę leku w osoczu. Głównym mechanizmem tej transformacji jest hydroliza katalizowana przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny po podaniu doustnym

U zdrowych ochotników po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, z osiągnięciem maksymalnego stężenia (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie i czynniki wpływające

Badania dotyczące pooperacyjnego wchłaniania dabigatranu eteksylanu wykazały relatywnie powolne wchłanianie w porównaniu do zdrowych ochotników, szczególnie w okresie 1-3 godzin po zabiegu chirurgicznym. Maksymalne stężenie w osoczu w okresie pooperacyjnym osiągane jest po około 6 godzinach od podania, co wynika z wpływu takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutków samego zabiegu chirurgicznego. W kolejnych dniach po operacji dabigatran wchłania się już szybciej, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.³

Spożywanie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o około 2 godziny. Cmax i AUC wykazują proporcjonalność do dawki.⁴

Istotnym aspektem jest zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), ponieważ przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki może spowodować zwiększenie biodostępności leku po podaniu doustnym o 75% po dawce pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu do produktu w postaci kapsułek.⁵

Dystrybucja leku w organizmie

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 34-35%, niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu mieści się w zakresie 60-70 L, co przekracza objętość całkowitej wody ustrojowej i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁶

Metabolizm i biotransformacja

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu prowadzone z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie dabigatranu podawanego dożylnie zdrowym mężczyznom wykazały, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się głównie z moczem (85%), a jedynie 6% podanej dawki jest wydalane z kałem. Całkowity odzysk radioaktywności wynosił od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁷

Dabigatran ulega sprzęganiu, prowadząc do powstania farmakologicznie czynnych acyloglukuronidów. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy użyciu wysoko czułych metod analitycznych.⁸

Dabigatran jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego.⁹

Eliminacja i okres półtrwania

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się zgodnie z modelem dwuwykładniczym. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji dabigatranu u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wynosi około 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie jest zależny od dawki.¹⁰

Okres półtrwania ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co przedstawiono w tabeli poniżej.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I wykazano, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.¹²

U niewielkiej grupy dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹³

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako CrCL 15-30 mL/minutę), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, wykazano średnią geometryczną minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnią geometryczną maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁴

Badano również eliminację dabigatranu w procesie hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, ale bez migotania przedsionków. Podczas 4-godzinnej dializy, przy tempie przepływu dializatu wynoszącym 700 mL/minutę i przepływie krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę, usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu zmniejszało się wraz ze spadającym stężeniem w osoczu, a dializa nie wpływała na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹⁵

W badaniu RE-LY mediana klirensu kreatyniny (CrCL) wynosiła 68,4 mL/minutę, przy czym u 45,8% pacjentów wartość CrCL mieściła się w zakresie >50-<80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były średnio odpowiednio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 mL/minutę). ^50-16

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/minutę. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-80 mL/minutę. Podobne wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II. ^{50- 80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>17}

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. W badaniach tych 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/minutę, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL między 30 a 50 mL/minutę. ^50-18

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku między 65 a 75 lat.<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60 % i zwiększenie Cmax o ponad 25 % w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31 % stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22 % niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 19

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²⁰

Wpływ masy ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, gdzie nie obserwowano wyraźnych różnic. Dostępne dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8 %) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy. Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 21}

Wpływ płci

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne po podaniu dawki było średnio o 30% wyższe w porównaniu do mężczyzn. Nie wymagane są jednak żadne modyfikacje dawkowania w oparciu o płeć pacjenta.²²

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²³

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokołach algorytmem dawkowania powodowało ekspozycję w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) lub zatorowością płucną (ZP). W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL u dzieci i młodzieży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wieku od 0 do <2 lat, 63,0 ng/mL u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 99,1 ng/mL u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat.<sup data-drug="Dabigatran Etexilate Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 24

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nad potencjalnymi interakcjami nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Wyniki te potwierdzono w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono żadnych interakcji między dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat dla białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)

²⁵