Właściwości farmakodynamiczne

Ciprinol (cyprofloksacyna) należy do fluorochinolonów – grupy leków przeciwbakteryjnych o szerokim spektrum działania. Według klasyfikacji ATC przyporządkowany jest do kodu J01MA02, co wskazuje na jego przynależność do chinolonowych leków przeciwbakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Cyprofloksacyna wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez specyficzne hamowanie dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: topoizomerazy typu II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te są niezbędne w procesach replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji DNA bakterii. Zablokowanie ich aktywności prowadzi do zahamowania syntezy DNA i w konsekwencji do śmierci komórki bakteryjnej.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność terapeutyczna cyprofloksacyny jest determinowana przede wszystkim przez dwa kluczowe parametry:

• Zależność między maksymalnym stężeniem w osoczu (C_max) a minimalnym stężeniem hamującym wzrost drobnoustroju (MIC)
• Zależność między polem pod krzywą (AUC) a wartością MIC dla danego patogenu

Optymalizacja tych parametrów jest kluczowa dla osiągnięcia efektu terapeutycznego.³

Mechanizm oporności

Oporność bakterii na cyprofloksacynę może rozwijać się różnymi drogami. W warunkach laboratoryjnych (in vitro) oporność najczęściej powstaje w wyniku wielostopniowych mutacji w genach kodujących miejsca docelowe działania leku: gyrazę DNA i topoizomerazę IV. Istotne jest, że pojedyncze mutacje mogą nie wywoływać oporności klinicznej, natomiast kumulacja wielu mutacji zwykle prowadzi do oporności na wiele lub wszystkie substancje z grupy fluorochinolonów.⁴

Dodatkowe mechanizmy oporności bakterii na cyprofloksacynę obejmują:

• Zaburzenia barier przepuszczalności błony komórkowej bakterii
• Aktywne usuwanie substancji leczniczej z wnętrza komórki (efflux)
• Oporność plazmidowa kodowana przez geny qnr

Mechanizmy te mogą w różnym stopniu wpływać na wrażliwość bakterii na fluorochinolony, w zależności od właściwości fizykochemicznych poszczególnych substancji z tej grupy oraz ich powinowactwa do układów transportujących. Szczególnie często zaburzenia przepuszczalności występują u Pseudomonas aeruginosa.⁵

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Działanie przeciwbakteryjne cyprofloksacyny ocenia się według wartości granicznych, które pozwalają podzielić szczepy bakteryjne na wrażliwe, średnio wrażliwe oraz oporne. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalił następujące wartości graniczne dla cyprofloksacyny:⁶

Należy zaznaczyć, że dla Staphylococcus spp. wartości graniczne dla cyprofloksacyny odnoszą się do leczenia dużymi dawkami. Natomiast wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, niezależnie od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków. Mają one zastosowanie wyłącznie dla gatunków, dla których nie określono wartości granicznych specyficznych.⁷

Istotnym aspektem praktycznym jest zróżnicowanie geograficzne i czasowe oporności bakterii na cyprofloksacynę. Częstość występowania nabytej oporności może znacząco różnić się w zależności od regionu i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Z tego względu, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń, należy uwzględniać lokalne dane dotyczące lekooporności. W przypadkach wątpliwych wskazana jest konsultacja z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.⁸

Klasyfikacja drobnoustrojów według wrażliwości na cyprofloksacynę

Drobnoustroje można podzielić na trzy główne kategorie w zależności od ich wrażliwości na cyprofloksacynę:⁹

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis – czynnik etiologiczny wąglika. Skuteczność ciprofloksacyny potwierdzono w badaniach na zwierzętach, gdzie stosując lek krótko po kontakcie z przetrwalnikami bakterii, zapobiegano rozwojowi choroby. U ludzi zaleca się stosowanie dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 2 miesiące w profilaktyce poekspozycyjnej wąglika.

¹⁰

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Aeromonas spp.
• Brucella spp. – czynniki etiologiczne brucelozy
• Citrobacter koseri
• Francisella tularensis – czynnik etiologiczny tularemii
• Haemophilus ducreyi
• Haemophilus influenzae* – ważny patogen dróg oddechowych
• Legionella spp. – czynniki etiologiczne legionelozy
• Moraxella catarrhalis* – patogen dróg oddechowych
• Neisseria meningitidis – czynnik etiologiczny zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Pasteurella spp.
• Salmonella spp.* – czynniki wywołujące zakażenia przewodu pokarmowego
• Shigella spp.* – wywołujące czerwonkę bakteryjną
• Vibrio spp.
• Yersinia pestis – czynnik etiologiczny dżumy

¹¹

Bakterie beztlenowe:

• Mobiluncus

¹²

Inne bakterie:

• Chlamydia trachomatis ($) – czynnik etiologiczny niezapalnych chorób narządów płciowych
• Chlamydia pneumoniae ($) – patogen dróg oddechowych
• Mycoplasma hominis ($)
• Mycoplasma pneumoniae ($) – atypowy patogen dróg oddechowych

¹³

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis ($) – enterokoki wykazujące zmienną wrażliwość
• Staphylococcus spp.* (2) – u gronkowców, zwłaszcza metycylinoopornych szczepów S. aureus, częstość oporności na fluorochinolony jest bardzo wysoka (20-50%), szczególnie w zakażeniach szpitalnych

¹⁴

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii+ – patogen o rosnącym znaczeniu w zakażeniach szpitalnych
• Burkholderia cepacia+* – patogen istotny u pacjentów z mukowiscydozą
• Campylobacter spp.+* – czynnik wywołujący zakażenia przewodu pokarmowego
• Citrobacter freundii*
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae*
• Escherichia coli* – najczęstszy patogen zakażeń układu moczowego
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae* – ważny patogen dróg oddechowych i zakażeń szpitalnych
• Morganella morganii*
• Neisseria gonorrhoeae* – czynnik etiologiczny rzeżączki
• Proteus mirabilis*
• Proteus vulgaris*
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa* – istotny patogen zakażeń szpitalnych, szczególnie u pacjentów z mukowiscydozą
• Pseudomonas fluorescens
• Serratia marcescens*

¹⁵

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus spp.
• Propionibacterium acnes

¹⁶

Gatunki oporne

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Actinomyces
• Enterococcus faecium – naturalnie oporny na cyprofloksacynę
• Listeria monocytogenes – czynnik etiologiczny listeriozy

¹⁷

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia – patogen często wielolekooporny

¹⁸

Bakterie beztlenowe:

• Wszystkie pozostałe beztlenowce, niewymienione w poprzednich kategoriach

¹⁹

Inne bakterie:

• Mycoplasma genitalium
• Ureaplasma urealyticum

²⁰

* Symbol wskazuje na gatunki, dla których wykazano skuteczność kliniczną wrażliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach.
+ Oznacza współczynnik oporności ≥50% w co najmniej jednym kraju UE.
($) Wskazuje na naturalną średnią wrażliwość bakterii bez nabytych mechanizmów oporności.²¹