Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cynakalcet, substancja czynna zawarta w produkcie Cinacalcet Accord, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami oraz substancjami, co jest związane zarówno z jego mechanizmem działania obniżającym stężenie wapnia w surowicy, jak i z metabolizmem przez określone enzymy cytochromu P450. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku i odpowiedniego dostosowania dawkowania w przypadku terapii wielolekowej.¹

Interakcje z lekami obniżającymi stężenie wapnia

Jednoczesne podawanie produktu Cinacalcet Accord z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie wapnia w surowicy może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia hipokalcemii. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas takiej terapii skojarzonej oraz systematycznie monitorować stężenie wapnia. Szczególnie istotne jest, że pacjentom przyjmującym produkt Cinacalcet Accord nie powinno się podawać etelkalcetydu ze względu na znacząco zwiększone ryzyko hipokalcemii.²

Interakcje związane z metabolizmem cynakalcetu

Cynakalcet jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4. Stosowanie silnych inhibitorów tego enzymu, takich jak ketokonazol (200 mg 2 razy na dobę), może prowadzić do znaczącego (około dwukrotnego) zwiększenia stężenia cynakalcetu w organizmie. Dostosowanie dawki produktu Cinacalcet Accord może być konieczne, jeżeli pacjent rozpoczyna lub przerywa stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, telitromycyna, worykonazol, rytonawir) lub induktorów tego enzymu (np. ryfampicyna).³

Dane in vitro wskazują, że cynakalcet jest również częściowo metabolizowany przez CYP1A2. Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że klirens cynakalcetu jest o 36-38% większy u osób palących tytoń niż u niepalących, co wynika z indukcji enzymu CYP1A2 przez składniki dymu tytoniowego. Wpływ silnych inhibitorów CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) na stężenie cynakalcetu w osoczu nie został dokładnie określony. Dostosowanie dawki może być niezbędne, jeżeli pacjent rozpocznie lub zaprzestanie palenia tytoniu albo jeżeli jednocześnie zostanie zastosowany lub odstawiony silny inhibitor CYP1A2.⁴

Brak wpływu niektórych leków na cynakalcet

Przeprowadzone badania wykazały, że jednoczesne podawanie następujących leków nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu:

• Węglan wapnia (pojedyncza dawka 1500 mg)⁵
• Sewelamer (2400 mg 3 razy na dobę)⁶
• Pantoprazol (80 mg na dobę)⁷

Wpływ cynakalcetu na inne leki

Cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6. Podczas jednoczesnego stosowania z produktem Cinacalcet Accord może być konieczne dostosowanie dawek leków, które są metabolizowane głównie przez CYP2D6, szczególnie jeśli charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym i wymagają indywidualnego dawkowania. Do takich leków należą m.in. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina i klomipramina.⁸

Badania potwierdziły znaczący wpływ cynakalcetu na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez CYP2D6:

• Dezypramina: Jednoczesne przyjmowanie 90 mg cynakalcetu raz na dobę i 50 mg dezypraminy (trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny) znacząco (3,6-krotnie) zwiększyło ekspozycję na dezypraminę u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.⁹
• Dekstrometorfan: Wielokrotne dawki 50 mg cynakalcetu powodowały jedenastokrotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg u osób szybko metabolizujących leki przez CYP2D6.¹⁰

Ważne jest natomiast, że cynakalcet nie wykazuje istotnego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny (mierzoną jako czas protrombinowy i czynnik krzepnięcia VII). Ponadto brak wpływu na farmakokinetykę R- i S-warfaryny oraz brak autoindukcji po wielokrotnym podawaniu wskazują, że cynakalcet nie jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 u ludzi.¹¹

Badania wykazały również, że jednoczesne podawanie cynakalcetu (90 mg) z doustnym midazolamem (2 mg), który jest substratem dla enzymów CYP3A4 i CYP3A5, nie wpływało na farmakokinetykę midazolamu. Sugeruje to, że cynakalcet nie powinien wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez CYP3A4 i CYP3A5, do których należą między innymi leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna i takrolimus.¹²

Interakcje z alkoholem

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji cynakalcetu z alkoholem w dostępnej dokumentacji produktu leczniczego Cinacalcet Accord. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania cynakalcetu i jego wpływ na metabolizm wapnia, należy rozważyć potencjalne ryzyko interakcji.

Alkohol może nasilać działanie niektórych leków metabolizowanych przez cytochrom P450, a ponieważ cynakalcet jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4 i CYP1A2, jednoczesne spożywanie alkoholu mogłoby teoretycznie wpłynąć na jego farmakokinetykę. Ponadto, zarówno alkohol jak i cynakalcet mogą obniżać gęstość mineralną kości, dlatego ich jednoczesne stosowanie mogłoby potencjalnie zwiększać ryzyko osteoporozy u pacjentów predysponowanych.

Ze względu na brak jednoznacznych danych, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cynakalcetu i spożywaniu alkoholu, szczególnie u pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i zwiększonym ryzykiem hipokalcemii.

Tabela interakcji lekowych