Właściwości farmakodynamiczne
Cinacalcet Accord 30 mg

Mechanizm działania cynakalcetu

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, który bezpośrednio zmniejsza stężenie parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń, znajdujące się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego, zapewniają podstawową regulację wydzielania PTH. Zmniejszenie stężenia PTH pociąga za sobą obniżenie stężenia wapnia w surowicy. Warto podkreślić, że zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu, a po osiągnięciu stanu równowagi stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami.¹²

Cinacalcet Accord należy do grupy farmakoterapeutycznej substancji wpływających na homeostazę wapnia, konkretnie do substancji przeciwprzytarczycowych (kod ATC: H05B X01).³

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów

Wtórna nadczynność przytarczyc

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania te przeprowadzono u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i z niewyrównaną wtórną HPT (n=1136). Średnie początkowe stężenia iPTH w tych badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. Przed przystąpieniem do badania 66% pacjentów otrzymywało witaminę D, a ponad 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany.”>4}

Pierwszorzędowy punkt końcowy (ilość pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo. Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a działanie to było jednakowe dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH. Dodatkowo zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia w surowicy Ca x P, wapnia i fosforu, które wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%.⁵

Co istotne, zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. Efektywność cynakalcetu była niezależna od początkowego stężenia iPTH lub Ca x P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz podawania lub niepodawania witaminy D.⁶

Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego (fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, obrót kostny i zwłóknienia kości). W analizach zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych analiza Kaplana-Meiera dla złamań kości i paratyreoidektomii wykazała statystycznie istotnie niższe wartości w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej.⁷

Pacjenci niedializowani z przewlekłą chorobą nerek

Badania kliniczne przeprowadzone wśród niedializowanych pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek, u których wystąpiła wtórna nadczynność przytarczyc, wykazały, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w podobnym stopniu, jak u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych dializami. Jednakże u pacjentów z niewydolnością nerek niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono skuteczności, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Badania wykazały również, że niedializowani pacjenci leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. Może być to spowodowane niższym początkowym stężeniem wapnia i/lub diurezą resztkową.⁸

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (ang. EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym chlorowodorek cynakalcetu z placebo w kontekście zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie obejmowało 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. W badaniu nie osiągnięto głównego celu, czyli nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny ani występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału serca, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Natomiast po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97).⁹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek, leczonych długotrwale dializą, oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym.¹⁰

Badanie 1

Pierwsze badanie było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat. Pacjenci po randomizacji otrzymywali cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki i 6-tygodniowej fazy oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase), po której następowało 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku pacjentów na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do < 18 lat), a większość (91%) otrzymywała sterole witaminy D.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat po randomizacji otrzymywało cynakalcet (n = 22) lub placebo (n = 21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności (EAP, ang. efficacy assessment phase) i 30-tygodniowe otwarte przedłużenie badania. Średnia wieku na początku badania wynosiła 13 lat (przedział od 6 do 11

Parametry początkowe obejmowały: średnie stężenie iPTH wynoszące 757,1 (440,1) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie otrzymującej placebo, oraz średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynoszące 9,9 (0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wynosiła 1,0 mg/kg/dobę.¹²

W badaniu tym pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 25. do 30.) został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet i 19,0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02). W grupie otrzymującej cynakalcet średnie stężenia wapnia w surowicy podczas EAP pozostawały w granicach normy. Niestety, badanie zostało zakończone przedwcześnie ze względu na wystąpienie zgonu z powodu ciężkiej hipokalcemii w grupie otrzymującej cynakalcet.¹³

Badanie 2

Drugie badanie było otwartym badaniem, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat (średnia wieku wynosiła 13 lat) po randomizacji otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii (n = 27) lub tylko standardową terapię (n = 28). Większość pacjentów (75%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 14

Średnie wartości początkowe obejmowały: stężenie iPTH wynoszące 946 (635) pg/ml w grupie otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 1228 (732) pg/ml w grupie otrzymującej tylko standardową terapię. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynosiło 9,8 (0,6) mg/dl w obu grupach. Spośród wszystkich uczestników 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a średnia wartość maksymalnej dawki dobowej wyniosła 0,55 mg/kg/dobę.¹⁵

W badaniu tym nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP, tygodnie 17 do 20.). Odpowiednio 22% pacjentów z grupy otrzymującej cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów z grupy otrzymującej tylko standardową terapię osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP.¹⁶

Badanie 3

Trzecie badanie było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, przeprowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT. Średnia wartość suchej masy ciała na początku badania wynosiła 12 kg, a początkowa dawka cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 17

Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. W sumie 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Ponad 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości osiągnęło 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu.<sup data-drug="Cinacalcet Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (89%) otrzymywała sterole witaminy D na początku badania. 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 18

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Badanie u pacjentów z przeciwwskazaniami do operacji

W jednym z badań 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem, przyjmowało cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach w zakresie od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.¹⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). W jego wyniku u pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi uległo zmniejszeniu z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l). Badanie wykazało, że u 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenia wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).²⁰

Badanie u pacjentów z niezdolnością do paratyreoidektomii

W innym badaniu, trwającym 28 tygodni, kontrolowanym placebo, wzięło udział 67 pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc. Pacjenci ci spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), jednakże nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększany, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. Cynakalcet podawany był w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę i stopniowo zwiększanej, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie.”>21}

Badanie wykazało, że zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy, osiągnął zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 75,8% w porównaniu do 0% i 84,8% w porównaniu do 5,9%).²²