Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące cynakalcetu obejmują szereg badań oceniających jego potencjalne działanie teratogenne, wpływ na płodność, genotoksyczność, kancerogenność oraz toksyczność u młodych zwierząt. Bezpieczeństwo stosowania leku zostało określone na podstawie szczegółowych analiz na różnych modelach zwierzęcych.Marginesy bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu są stosunkowo małe, co wynika głównie z ograniczeń dawkowania związanych z występowaniem hipokalcemii w modelach zwierzęcych.¹

Działanie teratogenne i wpływ na płodność

W badaniach przedklinicznych nie wykazano działania teratogennego cynakalcetu u królików przy dawce wynoszącej 0,4 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej nadczynności przytarczyc (180 mg na dobę), biorąc pod uwagę wartości AUC. Podobnie u szczurów nie zaobserwowano teratogenności przy dawce 4,4 razy większej (w oparciu o AUC) od maksymalnej dawki stosowanej w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc.²

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę. Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku małych populacji pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę, margines bezpieczeństwa byłby zmniejszony do około połowy wyżej wymienionych wartości.³

U ciężarnych szczurów zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki cynakalcetu. Badania wykazały również zmniejszoną masę ciała płodów u szczurów w przypadkach, gdy u samic występowała ciężka hipokalcemia. Dodatkowo potwierdzono, że cynakalcet przenika przez barierę łożyskową u królików.⁴

Genotoksyczność i kancerogenność

Dane przedkliniczne nie wykazały potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego cynakalcetu. Jest to istotny aspekt bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście długotrwałej terapii tym lekiem.⁵

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach po podaniu wielokrotnych dawek cynakalcetu zaobserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki. Co istotne, tych zmian nie odnotowano u psów i małp ani w badaniach klinicznych, w których monitorowano występowanie zaćmy. Badania wskazują, że zaćma u gryzoni może być wynikiem hipokalcemii, a nie bezpośredniego działania leku na soczewkę.⁶

Oddziaływanie na inne receptory i nośniki

W badaniach in vitro analizowano wpływ cynakalcetu na inne struktury niż receptor wapniowy. Wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia w tych samych warunkach doświadczalnych. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niejasne, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególnie istotne są badania toksyczności przeprowadzone na młodych psach, które ujawniły następujące działania niepożądane:⁸

• Drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty o charakterze przewlekłym
• Zmniejszenie masy ciała i zahamowanie przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany w węzłach chłonnych – ograniczone do klatki piersiowej i przypisywane przewlekłym wymiotom

Wszystkie wymienione działania niepożądane obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC, która jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.⁹