Właściwości farmakokinetyczne leku Cinacalcet Accord

Zrozumienie właściwości farmakokinetycznych jest kluczowe dla optymalizacji terapii cynakalcetem. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega cynakalcet w organizmie, począwszy od wchłaniania, poprzez dystrybucję i metabolizm, aż do eliminacji leku.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym cynakalcet osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 2 do 6 godzin. Bezwzględna biodostępność leku u pacjentów na czczo szacowana jest na około 20-25%. Przyjmowanie leku z posiłkiem istotnie zwiększa jego biodostępność o 50-80%. Warto podkreślić, że wzrost stężenia leku w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie niezależnie od zawartości tłuszczu w spożytym posiłku. Przy dawkach przekraczających 200 mg obserwuje się zjawisko wysycenia wchłaniania, co jest prawdopodobnie związane z niską rozpuszczalnością substancji czynnej.¹

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 1000 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji w organizmie. Lek w wysokim stopniu (około 97%) wiąże się z białkami osocza i w minimalnym stopniu przenika do krwinek czerwonych. Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy – początkowy okres półtrwania wynosi około 6 godzin, natomiast końcowy okres półtrwania jest dłuższy i waha się od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia osiągany jest po 7 dniach stosowania leku, przy czym obserwuje się minimalną kumulację. Istotne jest, że farmakokinetyka cynakalcetu nie ulega zmianie w czasie.²

Metabolizm

Cynakalcet podlega intensywnemu metabolizmowi przez liczne enzymy, z których najważniejsze to CYP3A4 i CYP1A2, przy czym kliniczny udział CYP1A2 nie został szczegółowo opisany. Metabolity obecne w krwiobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej. Badania in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, jednak w stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych nie hamuje aktywności innych enzymów z rodziny CYP, takich jak CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Ponadto lek nie indukuje CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.³

Eliminacja

Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanej izotopowo dawki 75 mg, cynakalcet był szybko i intensywnie metabolizowany poprzez procesy oksydacji, a następnie sprzęgania. Główną drogą eliminacji metabolitów jest wydalanie przez nerki – około 80% dawki jest odzyskiwane w moczu, a 15% w kale.⁴

Liniowość farmakokinetyki

Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) i Cmax (maksymalne stężenie) cynakalcetu wzrastają w sposób w przybliżeniu liniowy w zakresie dawek od 30 mg do 180 mg podawanych raz na dobę.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zaobserwowano ścisłą korelację między stężeniem cynakalcetu a aktywnością przytarczyc. Bezpośrednio po podaniu leku stężenie parathormonu (PTH) zmniejsza się, osiągając najniższy poziom po 2 do 6 godzinach, co odpowiada osiągnięciu maksymalnego stężenia cynakalcetu (Cmax). Następnie, wraz ze spadkiem stężenia cynakalcetu, poziom PTH zaczyna wzrastać i po około 12 godzinach od podania leku zahamowanie PTH stabilizuje się na względnie stałym poziomie aż do końca dobowego okresu dawkowania. W badaniach klinicznych stężenie PTH było zwykle mierzone pod koniec każdego okresu dawkowania.⁶

Wpływ czynników demograficznych i patofizjologicznych na farmakokinetykę leku

Wiek pacjentów

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce cynakalcetu związanych z wiekiem pacjentów.⁷

Niewydolność nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek – od łagodnej, przez umiarkowaną do ciężkiej – a także u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej jest porównywalny do profilu obserwowanego u zdrowych ochotników. Tym samym nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku wyłącznie ze względu na zaburzenia czynności nerek.⁸

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę cynakalcetu. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na parametry farmakokinetyczne leku. Natomiast w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC jest około 2-krotnie większa, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – około 4-krotnie większa. Ponadto okres półtrwania leku wydłuża się o 33% u pacjentów z umiarkowanymi i o 70% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Istotne jest, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na stopień wiązania cynakalcetu z białkami osocza. Mimo tych różnic, dzięki indywidualnemu dostosowywaniu dawki na podstawie wskaźników skuteczności i bezpieczeństwa, nie jest konieczna dodatkowa modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁹

Płeć

Klirens cynakalcetu u kobiet może być niższy niż u mężczyzn. Jednakże, ponieważ dawkowanie jest indywidualnie dobierane dla każdego pacjenta, nie ma konieczności dodatkowego dostosowywania dawki ze względu na płeć.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka cynakalcetu została przebadana również w populacji pediatrycznej ze schyłkową chorobą nerek poddawanej dializie w wieku od 3 do 17 lat. Po podaniu pojedynczej i wielokrotnej doustnej dawki leku, stężenie cynakalcetu w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji dawki i masy ciała) było porównywalne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Wykonana populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak istotnego wpływu takich czynników demograficznych jak wiek, płeć, rasa, powierzchnia ciała oraz masa ciała na farmakokinetykę cynakalcetu.¹¹

Palenie tytoniu

U osób palących tytoń klirens cynakalcetu jest większy niż u osób niepalących, najprawdopodobniej wskutek indukcji metabolizmu poprzez enzym CYP1A2. Należy zaznaczyć, że w przypadku zaprzestania lub rozpoczęcia palenia przez pacjenta, stężenie cynakalcetu w osoczu może ulec zmianie, co może wymagać dostosowania dawki leku.¹²

Charakterystyka produktu leczniczego Cinacalcet Accord

Cinacalcet Accord występuje w postaci tabletek powlekanych zawierających chlorowodorek cynakalcetu jako substancję czynną i jest dostępny w trzech dawkach: 30 mg, 60 mg oraz 90 mg. Tabletki mają jasnozielony kolor i owalny kształt, z wytłoczonym oznakowaniem „C” na jednej stronie i odpowiednim oznaczeniem liczbowym („30”, „60” lub „90”) na drugiej stronie. Wymiary tabletek różnią się w zależności od dawki.¹³

Warto zwrócić uwagę, że tabletki zawierają laktozę w ilościach: 67,2 mg w tabletce 30 mg, 134,3 mg w tabletce 60 mg oraz 202,0 mg w tabletce 90 mg, co jest istotne dla pacjentów z nietolerancją laktozy.¹⁴