Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

W ramach oceny bezpieczeństwa trójskładnikowego preparatu zawierającego kandesartan cyleksetyl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników oraz ich kombinacji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań nieklinicznych, które są kluczowe dla zrozumienia bezpieczeństwa stosowania leku.¹

Badania połączenia trzech substancji czynnych

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono bezpośrednich badań nieklinicznych kompleksowego skojarzenia trzech substancji czynnych wchodzących w skład preparatu: kandesartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu. Dostępne dane opierają się głównie na badaniach poszczególnych składników oraz skojarzenia kandesartanu z hydrochlorotiazydem.²

Badania połączenia kandesartan-hydrochlorotiazyd

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na reprodukcję i genotoksyczności przeprowadzone dla skojarzenia kandesartanu z hydrochlorotiazydem nie wykazały nowych działań toksycznych w porównaniu z działaniami znanymi dla każdego ze składników stosowanych osobno. Co istotne, zaobserwowano, że dołączenie hydrochlorotiazydu nasilało nefrotoksyczność kandesartanu, co stanowi ważną informację z punktu widzenia klinicznego.³

Skojarzenie kandesartanu z hydrochlorotiazydem nie wpływało znacząco na wyniki badań dotyczących rozwoju płodowego u szczurów, myszy ani królików, co sugeruje brak dodatkowego ryzyka teratogennego przy stosowaniu obu leków jednocześnie.⁴

Dane przedkliniczne dla poszczególnych składników

Kandesartan cyleksetyl

Badania przedkliniczne kandesartanu dostarczyły szeregu istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tej substancji.

Działanie ogólnoustrojowe i działanie toksyczne na narządy docelowe

W badaniach przedklinicznych nie wykazano toksycznego działania ogólnoustrojowego ani działania toksycznego na narządy docelowe przy stosowaniu kandesartanu w dawkach istotnych klinicznie. Jest to ważna obserwacja wskazująca na odpowiedni margines bezpieczeństwa terapeutycznego.⁵

Przy podawaniu dużych dawek kandesartanu u myszy, szczurów, psów i małp zaobserwowano jednak wpływ tej substancji na nerki oraz parametry czerwonych krwinek. Kandesartan powodował obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), co świadczy o możliwym wpływie na układ krwiotwórczy przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.⁶

Oddziaływanie kandesartanu na nerki obejmowało takie zmiany jak:⁷

• śródmiąższowe zapalenie nerek
• poszerzenie kanalików nerkowych
• nacieki bazofilów do kanalików nerkowych
• zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu

Te zmiany mogą być spowodowane działaniem hipotensyjnym kandesartanu, które prowadzi do zmian w perfuzji nerek. Mechanizm ten wyjaśnia obserwowane zmiany jako konsekwencję działania farmakologicznego leku, a nie bezpośredni efekt toksyczny.⁸

Ponadto kandesartan powodował rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Jednak w ocenie badaczy, tego typu zmiany w przypadku stosowania kandesartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi nie mają istotnego znaczenia klinicznego.⁹

Toksyczny wpływ na rozród kandesartanu

Istotne obserwacje poczyniono w zakresie wpływu kandesartanu na rozród. Wykazano, że podczas stosowania kandesartanu w późniejszym okresie ciąży mogą wystąpić działania toksyczne na płód, co jest ważną informacją kliniczną, szczególnie w kontekście stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.¹⁰

Rakotwórczość i mutageneza kandesartanu

W zakresie potencjału genotoksycznego i karcynogennego, dane z badań mutagenności in vitro i in vivo wskazują, że kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w warunkach stosowania klinicznego. Nie stwierdzono również działania karcynogennego tej substancji, co stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa kandesartanu.¹¹

Amlodypina

Toksyczny wpływ na rozród amlodypiny

Badania wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały kilka istotnych efektów przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne u ludzi:¹²

• opóźnienie daty porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszona przeżywalność potomstwa

Te efekty zaobserwowano po zastosowaniu dawek około 50 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹³

Zaburzenia płodności – amlodypina

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach leczonych amlodypiną (samce przez 64 dni i samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi wynoszącej 10 mg, w oparciu o przelicznik mg/m²) nie stwierdzono wpływu na płodność.¹⁴

Jednak w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano:¹⁵

• zmniejszone stężenie hormonu gonadotropowego w osoczu
• zmniejszone stężenie testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Te obserwacje sugerują możliwy wpływ amlodypiny na męski układ rozrodczy przy długotrwałym stosowaniu, co może mieć znaczenie kliniczne.¹⁶

Rakotwórczość i mutageneza amlodypiny

Przeprowadzono dokładne badania potencjału karcynogennego amlodypiny, podając ją szczurom i myszom w pokarmie przez okres dwóch lat, w stężeniach obliczonych tak, aby zapewnić dobowe dawki wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W tych badaniach nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego.¹⁷

Warto podkreślić, że największa badana dawka (dla myszy bliska maksymalnej dawce, a dla szczurów odpowiadająca dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg w oparciu o przelicznik mg/m²) była zbliżona do maksymalnej dawki tolerowanej u myszy, ale nie u szczurów.¹⁸

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnych działań związanych z lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne tej substancji.¹⁹

Hydrochlorotiazyd

Badania przedkliniczne hydrochlorotiazydu dostarczyły niejednoznacznych dowodów na potencjalne działanie genotoksyczne i rakotwórcze w niektórych modelach doświadczalnych. Ta niejednoznaczność wyników wymaga ostrożnej interpretacji i dalszego monitorowania w warunkach klinicznych.²⁰

Istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa hydrochlorotiazydu jest brak działania teratogennego i brak wpływu na płodność, zapłodnienie oraz rozwój zarodka/płodu w badaniach przedklinicznych. Jest to ważna informacja z punktu widzenia stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.²¹

Zaobserwowano jednak zmniejszony przyrost masy ciała potomstwa szczurów w okresie laktacji, co przypisywano dużej dawce hydrochlorotiazydu (15-krotność dawki stosowanej u ludzi) oraz jego działaniu moczopędnemu. Ten efekt wpływał w konsekwencji na laktację, co może być istotną informacją kliniczną w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.²²