Właściwości farmakokinetyczne
Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed 16 mg + 5 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed

Lek Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed to preparat złożony zawierający trzy składniki aktywne: kandesartan cyleksetyl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd. Każdy z tych składników charakteryzuje się odmiennym profilem farmakokinetycznym, a ich skojarzenie nie wykazuje istotnych interakcji farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych poszczególnych składników oraz ich skojarzenia.¹

Właściwości farmakokinetyczne cyleksetylu kandesartanu

Wchłanianie i dystrybucja kandesartanu

Po podaniu doustnym cyleksetyl kandesartanu ulega przekształceniu w substancję czynną – kandesartan. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnym roztworu cyleksetylu kandesartanu wynosi około 40%. Względna biodostępność cyleksetylu kandesartanu w postaci tabletki w porównaniu z tym samym roztworem doustnym wynosi około 34%, przy bardzo małej zmienności. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest po 3–4 godzinach od przyjęcia kapsułki. W zakresie dawek terapeutycznych stężenie kandesartanu w surowicy wzrasta liniowo wraz ze wzrostem dawki.²

Nie obserwuje się różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią. Pokarm nie wpływa istotnie na wartość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy względem czasu (AUC). Kandesartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg.³

Metabolizm i eliminacja kandesartanu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, a jedynie w niewielkim stopniu jest metabolizowany w wątrobie przy udziale enzymu CYP2C9. Badania interakcji wskazują na brak wpływu kandesartanu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji w warunkach in vivo z produktami leczniczymi, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁴

Okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji (t½) wynosi około 9 godzin. Po wielokrotnym podaniu dawek nie obserwuje się kumulacji leku. Okres półtrwania kandesartanu pozostaje niezmieniony (około 9 godzin) również po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Nie występuje dodatkowa kumulacja kandesartanu po wielokrotnym podaniu dawek tego skojarzenia leków w porównaniu z monoterapią.⁵

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, przy klirensie nerkowym wynoszącym około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym dawki cyleksetylu kandesartanu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnego metabolitu. Z kałem wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieaktywnego metabolitu.⁶

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 do 12 godzin po podaniu. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny.⁷

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania w fazie eliminacji przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 35–50 godzin, co umożliwia stosowanie amlodypiny w schemacie dawkowania raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% związku macierzystego i 60% metabolitów.⁸

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie i dystrybucja hydrochlorotiazydu

Po doustnym podaniu hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z antagonistą receptora angiotensyny II, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia hydrochlorotiazydu wynosi od 2 do 5 godzin po podaniu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,5–1,1 l/kg.⁹

Metabolizm i eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany u ludzi i jest wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250–300 ml/min. Okres półtrwania hydrochlorotiazydu w fazie eliminacji wynosi 10–15 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka skojarzenia substancji czynnych

W badaniu interakcji farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki na czczo nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych między cyleksetylem kandesartanu, benzenosulfonianem amlodypiny i hydrochlorotiazydem, co wskazuje na brak wzajemnego wpływu tych substancji na ich właściwości farmakokinetyczne.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań leku Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed dla wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży, w związku z czym dane farmakokinetyczne dla tej grupy pacjentów nie są dostępne.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC kandesartanu są zwiększone odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z osobami młodszymi. Pomimo tych różnic, działanie przeciwnadciśnieniowe i częstość występowania zdarzeń niepożądanych są podobne po podaniu takiej samej dawki cyleksetylu kandesartanu z hydrochlorotiazydem pacjentom młodym i w podeszłym wieku.¹³

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. Klirens amlodypiny jest zazwyczaj zmniejszony u osób starszych, co powoduje zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca było zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększyły się po wielokrotnym podaniu dawek, odpowiednio o około 50% i 70% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, podczas gdy okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) pozostał niezmieniony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany tych parametrów wynosiły odpowiednio około 50% i 110%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji kandesartanu był około dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Profil farmakokinetyczny u pacjentów poddawanych hemodializie był podobny jak w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.¹⁵

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów, a 10% substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie są skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, dlatego można ją podawać pacjentom z zaburzeniami czynności nerek w normalnych dawkach. Należy zaznaczyć, że amlodypina nie ulega dializie.¹⁶

W przypadku hydrochlorotiazydu należy zauważyć, że jego okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W dwóch badaniach obejmujących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego obserwowano zwiększenie średniej wartości AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu. Brak jest danych dotyczących stosowania kandesartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40–60%.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²⁰