Właściwości farmakodynamiczne

Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), inne połączenia, kod ATC: C09DX06. Preparat stanowi połączenie trzech substancji aktywnych: kandesartanu cyleksetylu (bloker receptora angiotensyny II), amlodypiny (bloker kanału wapniowego) oraz hydrochlorotiazydu (tiazydowy lek moczopędny). Skojarzenie tych składników wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników osobno.¹

Mechanizm działania składników

Kandesartan cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do podawania doustnego. W trakcie wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie do aktywnej substancji – kandesartanu. Jako selektywny antagonista receptora angiotensyny II typu AT1, kandesartan blokuje działanie angiotensyny II, która jest kluczowym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron. Angiotensyna II odpowiada za zwężanie naczyń, stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu, pobudzanie serca oraz zwrotne wchłanianie sodu przez nerki. Blokada receptorów AT1 przez kandesartan zapobiega tym efektom, prowadząc do rozszerzenia naczyń krwionośnych i zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Działanie to jest niezależne od źródła czy drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm receptorów AT1 wywołuje zwiększenie stężenia reniny oraz angiotensyny I i II w osoczu, a także pewne zmniejszenie stężenia aldosteronu.²

Amlodypina

Amlodypina działa jako antagonista kanałów wapniowych, hamując przezbłonowy napływ jonów wapnia przez zależne od potencjału kanały typu L do komórek mięśni gładkich i mięśnia sercowego. Charakteryzuje się względną naczynioselektywnością, wywierając silniejszy wpływ na komórki mięśni gładkich naczyń niż na kardiomiocyty. Mechanizm hipotensyjny amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie tętnic, co skutkuje zmniejszeniem oporu obwodowego, a w konsekwencji obniżeniem ciśnienia tętniczego.³

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd to diuretyk tiazydowy, którego mechanizm hipotensyjny nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w równoważnych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reninowej osocza i wzmożonego wydzielania aldosteronu. Te zmiany skutkują zwiększonym wydalaniem potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy. Co istotne, jednoczesne podawanie antagonistów receptora angiotensyny II (jak kandesartan) może łagodzić utratę potasu związaną z działaniem tiazydów, ponieważ w sprzężeniu renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II.⁴

Działanie farmakodynamiczne poszczególnych składników

Kandesartan

Kandesartan, w przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), nie hamuje aktywności enzymu przekształcającego angiotensynę I do angiotensyny II ani nie wpływa na rozpad bradykininy. Nie oddziałuje na aktywność ACE i nie wzmacnia działania bradykininy ani substancji P. W badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE zaobserwowano mniejszą częstość występowania kaszlu u pacjentów otrzymujących kandesartan. Istotne jest również, że kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych czy kanałów jonowych, które są ważne w regulacji układu krążenia.

Antagonistyczne działanie kandesartanu na receptory angiotensyny II typu AT1 prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i II w osoczu oraz zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

W przypadku jednoczesnego stosowania kandesartanu i hydrochlorotiazydu obserwuje się addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe. Podobnie, wzmożone działanie hipotensyjne występuje przy skojarzeniu kandesartanu z amlodypiną lub felodypiną.⁶

Należy odnotować, że produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartan, wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (zwykle charakteryzujących się niską aktywnością reniny) w porównaniu do pacjentów innych ras. Potwierdzono to w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, gdzie obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy czarnej (zwykle z małą aktywnością reniny) niż u pacjentów innych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p7

Kandesartan wpływa korzystnie na przepływ nerkowy – zwiększa przepływ krwi przez nerki, jednocześnie nie zmieniając współczynnika filtracji kłębuszkowej lub nawet go podwyższając. Podczas leczenia kandesartanem obserwuje się zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego i frakcji filtracyjnej. W trzymiesięcznym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią, leczenie kandesartanem cyleksetylem spowodowało istotne zmniejszenie wydalania albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina zmniejszył się średnio o 30%, 95% przedział ufności (CI) 15-42%).⁸

Amlodypina – działanie

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie obserwuje się niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia, ani nagłego wzrostu ciśnienia (nadciśnienia z odbicia) po przerwaniu terapii. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem, amlodypina skutecznie obniża ciśnienie tętnicze niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej, siedzącej i stojącej).

Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie powoduje istotnych zmian w częstości akcji serca ani w stężeniu katecholamin w osoczu. U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową funkcją nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny zmniejszają nerkowy opór naczyniowy i zwiększają współczynnik przesączania kłębuszkowego oraz efektywny przepływ osocza przez nerki, nie wpływając na frakcję filtracyjną czy białkomocz. Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA potwierdziły, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.⁹

Hydrochlorotiazyd – działanie

Hydrochlorotiazyd hamuje aktywną resorpcję zwrotną sodu, głównie w dystalnych kanalikach nerkowych, czym zwiększa wydalanie sodu, chlorków i wody. Wydalanie potasu i magnezu przez nerki wzrasta w sposób zależny od dawki, natomiast wapń jest w większym stopniu wchłaniany zwrotnie. Hydrochlorotiazyd powoduje zmniejszenie objętości osocza i płynu pozakomórkowego oraz pojemności minutowej serca, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Podczas długotrwałej terapii zmniejszona oporność tkanek obwodowych przyczynia się do utrzymania efektu hipotensyjnego.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kandesartan cyleksetylu – skuteczność

W leczeniu nadciśnienia tętniczego kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekt ten wynika ze zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowego przyspieszenia akcji serca. Dostępne dane nie wskazują na występowanie poważnego lub nadmiernego niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki ani efektu z odbicia po przerwaniu leczenia.

Działanie hipotensyjne kandesartanu pojawia się zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki cyleksetylu kandesartanu. Podczas kontynuacji leczenia, większość efektu obniżenia ciśnienia tętniczego po zastosowaniu określonej dawki jest osiągana w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Według analiz metaanalitycznych, średnie dodatkowe działanie po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest stosunkowo niewielkie, jednak z uwagi na zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można oczekiwać efektu silniejszego niż przeciętny.

Podawanie cyleksetylu kandesartanu raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełne 24 godziny, z niewielką różnicą między maksymalnym a minimalnym działaniem w okresie między dawkami. Efekt przeciwnadciśnieniowy kandesartanu i losartanu porównano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem łącznie 1268 pacjentów z nadciśnieniem o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Minimalne obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla cyleksetylu kandesartanu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia tętniczego: 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszonego obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowego przyspieszenia akcji serca. Żadne dane nie wskazują na występowanie poważnego lub nadmiernego niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki lub efektu z odbicia po przerwaniu leczenia. Po podaniu pojedynczej dawki cyleksetylu kandesartanu działanie hipotensyjne rozpoczyna się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia, większość efektu obniżenia ciśnienia tętniczego po zastosowaniu jakiejkolwiek dawki zostaje na ogół osiągnięta w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Według metaanalizy średnie dodatkowe działanie po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę było niewielkie. Biorąc pod uwagę zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można się spodziewać więcej niż przeciętnego działania. Stosowanie cyleksetylu kandesartanu raz na dobę zapewnia skuteczną i jednolitą redukcję ciśnienia tętniczego w ciągu 24 godzin, z niewielką różnicą pomiędzy działaniem obserwowanym przy najwyższym i najniższym stężeniu leku podczas przerwy w dawkowaniu. Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem łącznie 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Minimalne obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania cyleksetylu kandesartanu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia tętniczego wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p11

W badaniu SCOPE (ang. Study on Cognition and Prognosis in Elderly) oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnia dawka 12 mg) raz na dobę na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Badanie było randomizowane i objęło 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, z czego 21% stanowili pacjenci w wieku 80 lat lub starsi) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Okres obserwacji wynosił średnio 3,7 roku. Uczestnicy otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo, z możliwością dodania innego leczenia przeciwnadciśnieniowego w razie potrzeby. Ciśnienie tętnicze obniżyło się z 166/90 do 145/80 mmHg w grupie leczonej kandesartanem cyleksetylu oraz z 167/90 do 149/82 mmHg w grupie kontrolnej. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym były poważne incydenty sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie leczonej kandesartanem odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjentolat w porównaniu z 30,0 zdarzeniami na 1000 pacjentolat w grupie kontrolnej (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75-1,06, p=0,19).¹²

Badania podwójnej blokady RAAS

Ocenę podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przeprowadzono w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub naczyń mózgowych w wywiadzie, bądź z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.

Wyniki tych badań nie potwierdziły istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Z uwagi na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te uznaje się za reprezentatywne również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

Podobne wnioski dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), w którym oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z obydwoma schorzeniami. Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych. Zarówno zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek były zgłaszane częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.¹³

Amlodypina – skuteczność

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą wieńcową (ChW) oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Badanie objęło 1997 pacjentów, z czego 663 otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 – enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 – placebo, jako uzupełnienie standardowego leczenia statynami, beta-adrenolitykami, diuretykami i kwasem acetylosalicylowym przez okres 2 lat. Wyniki wskazały, że leczenie amlodypiną wiązało się z mniejszą liczbą hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej oraz zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z ChW.¹⁴