Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cabazitaxel MSN 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku kabazytaksel

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kabazytakselu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem w warunkach klinicznych. Badania na zwierzętach wykazały szereg działań niepożądanych, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, pomimo że nie zostały one zaobserwowane u pacjentów podczas badań klinicznych.

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej u zwierząt

W badaniach na psach po podaniu pojedynczej dawki kabazytakselu, a także po zastosowaniu leku przez 5 dni oraz w odstępach tygodniowych, zaobserwowano istotne zmiany patologiczne. Co ważne, efekty te wystąpiły przy poziomach ekspozycji niższych niż kliniczne poziomy ekspozycji u ludzi. Obserwowane zmiany obejmowały zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub zmiany w ich bezpośrednim sąsiedztwie, hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych oraz martwicę hepatocytów.¹

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów, przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne poziomy ekspozycji, zaobserwowano zaburzenia narządu wzroku. Były one charakteryzowane przez podtorebkowy obrzęk soczewki i/lub zwyrodnienie włókien soczewki. Warto podkreślić, że te zmiany wykazywały częściową odwracalność po okresie 8 tygodni od zakończenia podawania leku.²

Potencjał genotoksyczny kabazytakselu

Ocena potencjału genotoksycznego kabazytakselu dostarczyła niejednoznacznych wyników. W teście rewersji mutacji u bakterii (test Amesa) kabazytaksel nie indukował mutacji. Badania in vitro przy użyciu limfocytów ludzkich nie wykazały działania klastogennego w zakresie indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych, jednak zaobserwowano wzrost liczby komórek poliploidalnych. Natomiast w teście mikrojąderkowym in vivo u szczurów odnotowano wzrost liczby mikrojąderek.³

Obserwowane efekty genotoksyczne związane z powstawaniem mikrojąderek są prawdopodobnie naturalnym elementem aktywności farmakologicznej kabazytakselu, który działa poprzez mechanizm aneugeniczny (hamowanie depolimeryzacji tubuliny).⁴

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego kabazytakselu.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach na samcach szczurów nie zaobserwowano wpływu kabazytakselu na kopulację i płodność. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym kabazytakselu obserwowano zwyrodnienie układu rozrodczego samców, a mianowicie:⁶

• U szczurów – zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych i atrofię kanalików wyprowadzających jąder
• U psów – zwyrodnienie jąder, objawiające się niewielkiego stopnia martwicą pojedynczych komórek nabłonka najądrza

Co istotne, ekspozycja u zwierząt była podobna lub nawet niższa od ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu.⁷

Kabazytaksel podawany dożylnie samicom szczura raz dziennie w okresie od 6. do 17. dnia ciąży wywierał toksyczny wpływ zarówno na zarodki i płody, jak i na samice. Efekty te obejmowały:⁸

• Obumarcie płodów
• Spadek średniej masy ciała płodu
• Opóźnienie procesu kostnienia szkieletu

Podobnie jak w przypadku badań dotyczących wpływu na męski układ rozrodczy, ekspozycja u zwierząt była niższa od obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu.⁹

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Badania przedkliniczne wykazały, że kabazytaksel ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową u szczurów.¹⁰

Dodatkowo, u samic szczurów, kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka. Ilość leku wydzielana do mleka w ciągu 24 godzin stanowiła do 1,5% podanej dawki.¹¹

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzono również ocenę ryzyka środowiskowego dla kabazytakselu. Wyniki tych badań wskazują, że kabazytaksel nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego.¹²