Właściwości farmakodynamiczne kabazytakselu

Lek Cabazitaxel MSN należy do grupy farmakoterapeutycznej taksanów, stosowanych jako leki przeciwnowotworowe (kod ATC: L01CD04). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych leku, uwzględniając mechanizm działania, aktywność przeciwnowotworową oraz dane z badań klinicznych.¹

Mechanizm działania

Kabazytaksel wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez zaburzanie struktury i funkcji mikrotubul w komórkach. Mechanizm działania opiera się na specyficznym wiązaniu się kabazytakselu z tubuliną, co prowadzi do dwóch istotnych efektów komórkowych:

• Stymulacja procesu odkładania się tubuliny do mikrotubul
• Równoczesne hamowanie procesu rozpadu mikrotubul

Takie działanie powoduje stabilizację sieci mikrotubul, co skutkuje zahamowaniem zarówno mitotycznych, jak i interfazowych podziałów komórkowych. Proces ten blokuje prawidłowy cykl podziału komórek nowotworowych, prowadząc do ich śmierci.²

Spektrum aktywności przeciwnowotworowej

Kabazytaksel charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego, co zostało potwierdzone w modelach przedklinicznych. Wykazano jego aktywność:

• Przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom
• W stosunku do nowotworów wrażliwych na działanie docetakselu
• Co szczególnie istotne klinicznie – wobec modeli nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel

Ta ostatnia właściwość ma kluczowe znaczenie w kontekście leczenia pacjentów z opornością na wcześniejszą terapię taksanami.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kabazytakselu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem został zweryfikowany w ramach międzynarodowego, wieloośrodkowego badania klinicznego III fazy (EFC6193). Badanie to przeprowadzono metodą otwartej próby z randomizacją w grupie pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym docetaksel nie przyniosło oczekiwanych rezultatów.⁴

Punkty końcowe badania

W badaniu klinicznym zdefiniowano hierarchię punktów końcowych:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival)
• Drugorzędowe punkty końcowe:
  1. Przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. progression free survival) – definiowane jako czas od randomizacji do wystąpienia jednego z następujących zdarzeń (którekolwiek pojawiło się pierwsze):
     • Progresja guza
     • Progresja według stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA)
     • Progresja bólu
     • Zgon z jakiejkolwiek przyczyny
  2. Wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza według klasyfikacji RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
  3. Progresja PSA – definiowana jako:
     • Wzrost ≥25% u pacjentów, u których początkowo nie obserwowano spadku PSA
     • Wzrost >50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się
  4. Odpowiedź PSA na leczenie – zmniejszenie stężenia PSA w surowicy o co najmniej 50%
  5. Progresja bólu – oceniana przy użyciu:
     • Skali aktualnego nasilenia bólu (PPI, ang. present pain intensity) według kwestionariusza McGilla i Melzacka
     • Skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (AS, ang. analgesic score)
  6. Odpowiedź bólowa – definiowana jako:
     • Zmniejszenie nasilenia bólu w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty według PPI bez równoczesnego zwiększenia AS
     • lub zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych AS bez równoczesnego zwiększenia bólu

^{50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się), odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%), progresję bólu [ocenianą przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (ang. present pain intensity, PPI) według kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (ang. analgesic score, AS)] oraz odpowiedź bólowa (definiowana jako zmniejszenie nasilenia w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty według PPI bez równoczesnego zwiększenia AS, albo zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowych AS bez równoczesnego zwiększenia bólu).”>5}

Metodologia badania

W badaniu klinicznym uczestniczyło łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa kabazytakselu (n=378): otrzymująca kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, w połączeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg
• Grupa mitoksantronu (n=377): otrzymująca mitoksantron w dawce 12 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, w połączeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg

⁶

Kryteria włączenia do badania

Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:

• Wiek powyżej 18 lat
• Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami
• Choroba:
  • Mierzalna według kryteriów RECIST lub
  • Niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo pojawieniem się nowych zmian
• Wskaźnik sprawności 0 do 2 według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
• Parametry laboratoryjne:
  • Liczba neutrofilów >1500/mm³
  • Liczba płytek krwi >100 000/mm³
  • Stężenie hemoglobiny >10 g/dL
  • Stężenie kreatyniny <1,5 x GGN (górna granica normy)
  • Stężenie całkowitej bilirubiny <1 x GGN
  • Aktywność AspAT i AlAT <1,5 x GGN

^{1500/mm³, płytek krwi > 100 000/mm³, stężenie hemoglobiny > 10 g/dL, kreatyniny < 1,5 x GGN, całkowitej bilirubiny < 1 x GGN, aktywność AspAT i AlAT 7}

Kryteria wyłączenia z badania

Z badania wykluczono pacjentów z:

• Zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie
• Zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca
• Dusznicą bolesną
• Nadciśnieniem tętniczym niewyrównanym farmakologicznie

⁸

Charakterystyka demograficzna badanej populacji

Cechy demograficzne pacjentów były podobne w obydwu grupach terapeutycznych:

• Wiek: średnia wieku w grupie pacjentów otrzymujących kabazytaksel wynosiła 68 lat (zakres: 46-92 lat)
• Rozkład rasowy:
  • 83,9% – osoby rasy kaukaskiej
  • 6,9% – osoby rasy azjatyckiej i/lub orientalnej
  • 5,3% – osoby rasy czarnej
  • 4% – osoby innych ras
• Stan sprawności wg ECOG: porównywalny w obu grupach (0 do 2)

⁹

Ekspozycja na leczenie

Analiza liczby przeprowadzonych cykli leczenia wykazała:

• Mediana liczby cykli: 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu
• Odsetek pacjentów, którzy ukończyli pełne leczenie w ramach badania (10 cykli): 29,4% w grupie kabazytakselu i 13,5% w grupie mitoksantronu

Dane te wskazują na lepszą tolerancję i większą możliwość kontynuacji leczenia u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu do grupy mitoksantronu.¹⁰

Wyniki skuteczności klinicznej

Wyniki badania wykazały istotną klinicznie przewagę kabazytakselu nad mitoksantronem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego. Całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do mitoksantronu (15,1 miesiąca vs 12,7 miesiąca). Stosowanie kabazytakselu wiązało się z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do terapii mitoksantronem.¹¹