Właściwości farmakokinetyczne kabazytakselu

Właściwości farmakokinetyczne kabazytakselu zostały szczegółowo scharakteryzowane na podstawie analizy populacyjnej obejmującej 170 pacjentów, w tym osoby z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=69), rakiem piersi z przerzutami (n=34) oraz rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67). Badani otrzymywali kabazytaksel w zakresie dawek od 10 mg/m² pc. do 30 mg/m² pc., w schematach podawania co tydzień lub co 3 tygodnie.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc. w formie 1-godzinnej infuzji dożylnej pacjentom z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67), maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosiło 226 ng/mL (współczynnik zmienności [CV]: 107%). Wartość ta była osiągana pod koniec trwania infuzji (T_max). Średnia wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) wynosiła 991 ng.h/mL (CV: 34%). W zakresie dawek od 10 do 30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (n=126) nie obserwowano istotnych odchyleń od proporcjonalności dawki.²

Objętość dystrybucji kabazytakselu w stanie równowagi (V_ss) wynosiła 4870 L, co odpowiada 2640 L/m² pc. dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m². W warunkach in vitro kabazytaksel wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 89-92%, przy czym proces ten nie osiąga stanu nasycenia nawet przy stężeniach do 50 000 ng/mL, co przewyższa najwyższe stężenia obserwowane w badaniach klinicznych. Lek wiąże się przede wszystkim z albuminami osocza (82,0%) oraz lipoproteinami: HDL (87,9%), LDL (69,8%) i VLDL (55,8%).³

Współczynnik stężenia we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi wahał się od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję kabazytakselu pomiędzy krwią a osoczem.⁴

Metabolizm

Kabazytaksel podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu (>95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (80-90%). W osoczu ludzkim kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym, jednakże zidentyfikowano także 7 metabolitów, z których 3 wykazują aktywność biologiczną (powstałe w wyniku O-demetylacji). Główny metabolit stanowi około 5% ekspozycji substancji czynnej. W moczu i kale wydalanych jest około 20 różnych metabolitów kabazytakselu. ^{95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O- demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm. Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem.”>5}

Badania in vitro wykazały potencjalną zdolność kabazytakselu do hamowania metabolizmu leków będących substratami CYP3A w klinicznie istotnych stężeniach. Jednakże badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel (podawany w pojedynczej 1-godzinnej infuzji w dawce 25 mg/m² pc.) nie wpływał na stężenie midazolamu (wzorcowego substratu CYP3A) w osoczu. Dlatego też u pacjentów otrzymujących jednocześnie kabazytaksel w dawkach terapeutycznych oraz substraty CYP3A nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji.⁶

Nie stwierdzono ryzyka zahamowania metabolizmu leków będących substratami innych enzymów CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) ani indukcji przez kabazytaksel metabolizmu leków będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A. W warunkach in vitro kabazytaksel nie hamował głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, katalizowanego przez CYP2C9, co sugeruje brak interakcji farmakokinetycznych między kabazytakselem a warfaryną in vivo.⁷

Badania in vitro wykazały, że kabazytaksel nie hamuje białek oporności wielolekowej (MRP1 i MRP2) ani organicznych transporterów kationów (OCT1), natomiast hamuje transport za pośrednictwem:

• P-glikoproteiny (P-gp) – substraty: digoksyna, winblastyna
• białek oporności raka piersi (BCRP) – substrat: metotreksat
• polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B3 (substrat: CCK8)

Hamowanie to występuje jednak przy stężeniach co najmniej 15-krotnie wyższych niż obserwowane klinicznie. Jedynie w przypadku transportera OATP1B1 (substrat: estradiolu-17β-glukuronid) hamowanie występuje przy stężeniach 5-krotnie wyższych niż kliniczne. W związku z tym ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, P-gp, BCRP i OATP1B3 jest mało prawdopodobne przy dawce 25 mg/m² pc., natomiast interakcja z transporterami OATP1B1 jest możliwa w czasie trwania infuzji (1 godzina) i do 20 minut po jej zakończeniu.⁸

Eliminacja

Po dożylnym podaniu kabazytakselu znakowanego radioaktywnym węglem [¹⁴C] w dawce 25 mg/m² pc. w 1-godzinnej infuzji, około 80% podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Kabazytaksel jest wydalany głównie z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), podczas gdy wydalanie przez nerki stanowi mniej niż 4% dawki (z czego 2,3% w postaci niezmienionego leku w moczu).⁹

Kabazytaksel charakteryzuje się wysokim klirensem osoczowym wynoszącym 48,5 L/h (26,4 L/h/m² pc. dla pacjenta o medianie powierzchni ciała wynoszącej 1,84 m²) oraz długim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 95 godzin.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 70 pacjentów w wieku ≥65 lat (w tym 57 pacjentów w wieku 65-75 lat i 13 pacjentów powyżej 75 lat) nie zaobserwowano wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne kabazytakselu.¹¹

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Cabazitaxel MSN u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały określone.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Kabazytaksel jest eliminowany głównie w procesie metabolizmu wątrobowego. W badaniu z udziałem 43 pacjentów onkologicznych z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN lub AspAT >1,5 x GGN) lub umiarkowanym (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤3 x GGN) nie wykazano istotnego wpływu tych zaburzeń na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu wynosiła odpowiednio 20 mg/m² pc. i 15 mg/m² pc. dla pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. ^{1 do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT > 1,5 x GGN) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej od > 1,5 do ≤ 3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano, aby wywierały one wpływ na farmakokinetykę kabazytakselu. Maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu to odpowiednio 20 mg/m² pc. i 15 mg/m² pc.”>13}

U 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN) zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki. ^{3 x GGN), zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>14}

Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa oraz tolerancji, dawka kabazytakselu powinna zostać zmniejszona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Kabazytaksel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki (2,3% dawki). Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona wśród 170 pacjentów, w tym 14 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min) i 59 z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min), wykazała, że zaburzenia czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie wpływają znacząco na farmakokinetykę kabazytakselu.¹⁶

Obserwacja ta została potwierdzona w dedykowanym, porównawczym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z nowotworami narządów miąższowych z prawidłową czynnością nerek (8 pacjentów), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (8 pacjentów) oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (9 pacjentów), którzy otrzymali kilka cykli leczenia kabazytakselem w pojedynczych infuzjach dożylnych w dawkach do 25 mg/m² pc.¹⁷