Działania niepożądane
Bosutinib Stada 100 mg

Działania niepożądane bosutynibu – charakterystyka ogólna

Bosutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+). Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, które należy monitorować i odpowiednio zarządzać nimi w trakcie terapii pacjentów.¹

Dane dotyczące bezpieczeństwa bosutynibu pochodzą z obserwacji 1372 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku. Grupę tę stanowili pacjenci z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, pacjenci z CML w fazie przewlekłej, akceleracji lub przełomu blastycznego, a także pacjenci z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Ph+, u których wystąpiła oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie.²

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

Działania niepożądane były niezwykle powszechne w trakcie terapii bosutynibem – zgłoszono je u 98,3% pacjentów (1349 z 1372 leczonych osób). Większość pacjentów (68,7%) doświadczyła przynajmniej jednego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4.³

Najczęstsze działania niepożądane bosutynibu

Do najczęściej występujących działań niepożądanych (zgłaszanych przez ≥20% pacjentów) należą:⁴

• Biegunka – występująca aż u 80,4% pacjentów
• Nudności – 41,5% pacjentów
• Ból brzucha (w tym uczucie dyskomfortu, ból w podbrzuszu, nadbrzuszu) – 35,6% pacjentów
• Małopłytkowość – 34,4% pacjentów
• Wymioty – 33,7% pacjentów
• Wysypka – 32,8% pacjentów
• Zmęczenie – 32,0% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT – 28,0% pacjentów
• Niedokrwistość – 27,2% pacjentów
• Gorączka – 23,4% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AspAT – 22,5% pacjentów
• Ból głowy – 20,3% pacjentów

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (zgłaszanymi u ≥5% pacjentów) były:⁵

• Małopłytkowość – 19,7% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT – 14,6% pacjentów
• Neutropenia – 10,6% pacjentów
• Biegunka – 10,6% pacjentów
• Niedokrwistość – 10,3% pacjentów
• Zwiększenie aktywności lipazy – 10,1% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AspAT – 6,7% pacjentów
• Wysypka – 5,0% pacjentów

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość została zgłoszona u 372 pacjentów (27,1%), z czego 6 pacjentów musiało przerwać leczenie bosutynibem z tego powodu. Rozkład nasilenia niedokrwistości był następujący: stopień 1. – 25,5% pacjentów, stopień 2. – 36,3% pacjentów, stopień 3. – 30,4% pacjentów, stopień 4. – 7,8% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 29 dni, a mediana czasu trwania zdarzenia – 22 dni.⁶

Neutropenia wystąpiła u 209 pacjentów (15,2%), z czego 19 przerwało leczenie bosutynibem z tego powodu. Nasilenie neutropenii: stopień 1. – 9,1% pacjentów, stopień 2. – 21,5% pacjentów, stopień 3. – 45,5% pacjentów, stopień 4. – 23,9% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 56 dni, a mediana czasu trwania – 15 dni.⁷

Małopłytkowość zgłoszono u 472 pacjentów (34,4%), z czego 42 przerwało leczenie z tego powodu. Nasilenie małopłytkowości: stopień 1. – 24,2% pacjentów, stopień 2. – 18,6% pacjentów, stopień 3. – 36,4% pacjentów, stopień 4. – 20,8% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 28 dni, a mediana czasu trwania – 15 dni.⁸

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Mediana czasu do zaobserwowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) wynosiła 29 dni. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 17 dni dla AlAT i 15 dni dla AspAT.⁹

Opisano dwa przypadki (0,1%) polekowego uszkodzenia wątroby, definiowanego jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x górnej granicy normy (GGN) oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN. ^{2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej 10}

Należy zwrócić szczególną uwagę na możliwość reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów będących nosicielami wirusa. W niektórych przypadkach reaktywacja może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹¹

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym, występującym u 1103 pacjentów (80,4%). Z tego powodu 14 pacjentów całkowicie przerwało leczenie bosutynibem. U 68,5% pacjentów z biegunką zastosowano leczenie skojarzone. Rozkład nasilenia biegunki: stopień 1. – 52,1% pacjentów, stopień 2. – 34,7% pacjentów, stopień 3. – 13,1% pacjentów, stopień 4. – 0,1% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 2 dni, a mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia również 2 dni.¹²

Warto zauważyć, że spośród 218 pacjentów (19,8%), którzy musieli przerwać leczenie z powodu biegunki, 208 (95,4%) zostało ponownie poddanych leczeniu bosutynibem. Co istotne, u 201 z nich (96,6%) nie wystąpiło powtórne zdarzenie związane z biegunką ani nie musieli oni przerywać leczenia z powodu jej nawrotu.¹³

Zaburzenia serca

U siedmiu pacjentów (0,5%) wystąpił wydłużony odstęp QTcF (trwający ponad 500 ms). U jedenastu pacjentów (0,8%) zaobserwowano zwiększenie QTcF > 60 ms od wartości początkowej. Należy podkreślić, że pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych. ^{60 ms od wartości początkowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych”>14}

Tabelaryczna lista działań niepożądanych bosutynibu

Poniższa tabela przedstawia wszystkie działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania bosutynibu, wraz z ich częstością występowania i odpowiednimi układami narządów.¹⁵

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych bosutynibu, konieczne jest regularne monitorowanie pacjentów, szczególnie pod kątem zaburzeń hematologicznych, czynności wątroby oraz objawów ze strony przewodu pokarmowego.¹⁶

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Należy zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁷