Właściwości farmakokinetyczne
Bosutinib Stada 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne bosutynibu

Bosutynib (Bosutinib Stada) jest lekiem stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+). Charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który wpływa na jego skuteczność terapeutyczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Bosutynib charakteryzuje się stosunkowo powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Mediana czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynosi około 6 godzin. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest ograniczona – po podaniu pojedynczej dawki 500 mg podczas posiłku wynosi około 34%.²

Ważnym aspektem jest wpływ pokarmu na biodostępność bosutynibu. Spożywanie leku podczas posiłku powoduje zwiększenie parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do podania na czczo:

• 1,8-krotny wzrost maksymalnego stężenia bosutynibu (C_max)
• 1,7-krotny wzrost całkowitej ekspozycji na lek (AUC)

Zjawisko to ma istotne znaczenie przy dawkowaniu leku.³

Bosutynib wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek 200-600 mg, co oznacza, że wartości AUC i C_max wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. Jest to korzystna cecha z punktu widzenia przewidywalności efektów terapeutycznych.⁴

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym przy różnych dawkach wynoszą:

• Dla dawki 400 mg raz na dobę (podczas posiłku):
  • C_max w stanie stacjonarnym: 145 ng/ml (współczynnik zmienności CV% = 14%)
  • AUC_ss: 2700 ng•h/ml (CV% = 16%)
• Dla dawki 500 mg raz na dobę (podczas posiłku):
  • C_max: 200 ng/ml (CV% = 6%)
  • AUC_ss: 3640 ng•h/ml (CV% = 12%)

⁵

Należy podkreślić, że rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH środowiska, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku. Fakt ten ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na pH żołądka.⁶

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, lek charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą średnio 2331 L (CV% = 32%). Tak wysoka wartość sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych.⁷

Bosutynib w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza:

• 94% – badania in vitro
• 96% – badania ex vivo u zdrowych osób

Co istotne, wiązanie z białkami nie zależy od stężenia leku w osoczu, co zapewnia stabilną frakcję wolnego leku.⁸

Metabolizm

Bosutynib podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Wyniki badań in vitro oraz in vivo wskazują, że u ludzi związek macierzysty jest głównie metabolizowany w wątrobie.⁹

Zidentyfikowano następujące główne metabolity bosutynibu w krążeniu:

• Metabolit oksydechlorowany (M2) – stanowi około 19% ekspozycji związku macierzystego
• Metabolit N-demetylowany (M5) – stanowi około 25% ekspozycji związku macierzystego
• N-tlenek bosutynibu (M6) – występuje w mniejszych ilościach

¹⁰

Aktywność biologiczna wszystkich trzech głównych metabolitów jest znacznie mniejsza niż związku macierzystego i wynosi ≤5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src.¹¹

Analizując drogi metabolizmu bosutynibu, ustalono, że głównym izozymem cytochromu P450 zaangażowanym w metabolizm leku jest CYP3A4. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby oraz badania interakcji między lekami potwierdzają ten fakt, wskazując na istotny wpływ inhibitorów (np. ketokonazolu) i induktorów (np. ryfampicyny) enzymu CYP3A4 na właściwości farmakokinetyczne bosutynibu.¹²

Nie zaobserwowano metabolizmu bosutynibu przez inne izoformy cytochromu P450, takie jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 czy CYP3A5.¹³

Eliminacja

Bosutynib charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t_1/2) wynosił 35,5 godzin (CV% = 24%), zaś średni klirens wynosił 61,9 L/h (CV% = 26%).¹⁴

Główną drogą wydalania bosutynibu jest eliminacja z kałem. W badaniu bilansu masy, po doustnym podaniu bosutynibu, w ciągu 9 dni wydalane było średnio 94,6% całkowitej dawki, z czego:

• 91,3% dawki wydalane było z kałem
• 3,29% dawki wydalane było z moczem

W ciągu pierwszych 96 godzin wydalane było 75% dawki.¹⁵

Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu z moczem jest minimalne i wynosi około 1% dawki, zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów ze złośliwymi guzami litymi w stadium zaawansowanym. Ta charakterystyka ma znaczenie dla stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bosutynibu w dawce 200 mg podawanej podczas posiłku. Badanie obejmowało 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w różnym stopniu nasilenia (klasy A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha) oraz 9 odpowiednio dobranych zdrowych osób.¹⁷

Zaobserwowano wyraźny wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne bosutynibu:

• Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wzrosło:
  • 2,4-krotnie u pacjentów z klasy A wg Childa-Pugha
  • 2-krotnie u pacjentów z klasy B wg Childa-Pugha
  • 1,5-krotnie u pacjentów z klasy C wg Childa-Pugha
• Pole pod krzywą stężenia (AUC) zwiększyło się:
  • 2,3-krotnie u pacjentów z klasy A wg Childa-Pugha
  • 2-krotnie u pacjentów z klasy B wg Childa-Pugha
  • 1,9-krotnie u pacjentów z klasy C wg Childa-Pugha

¹⁸

Ponadto, okres półtrwania bosutynibu (t_1/2) u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby był wydłużony w porównaniu ze zdrowymi osobami. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych wymagają modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę bosutynibu oceniono w badaniu, w którym pojedynczą dawkę 200 mg leku podawano podczas posiłku 26 uczestnikom z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek oraz 8 odpowiednio dobranym zdrowym ochotnikom.²⁰

Zaburzenia czynności nerek klasyfikowano na podstawie klirensu kreatyniny (CCr) obliczonego według wzoru Cockcrofta-Gaulta:

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: CCr < 30 mL/min
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min
• Łagodne zaburzenia czynności nerek: 50 < CCr ≤ 80 mL/min

<sup data-drug="Bosutinib Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (obliczonego z wzoru Cockcrofta-Gaulta); CCr < 30 mL/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek, 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 21

Wyniki badania wykazały istotny wpływ umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne bosutynibu:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek:
  • AUC zwiększyło się o 35% w porównaniu ze zdrowymi osobami
  • C_max zwiększyło się o 28%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek:
  • AUC zwiększyło się o 60% w porównaniu ze zdrowymi osobami
  • C_max zwiększyło się o 34%

²²

Co istotne, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie zaobserwowano zwiększonej ekspozycji na bosutynib. Ponadto, okres półtrwania bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny jak u zdrowych uczestników badania.²³

Na podstawie tych wyników oraz znanej liniowej farmakokinetyki bosutynibu w zakresie dawek 200-600 mg opracowano zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁴

Wpływ czynników demograficznych

Przeprowadzono populacyjne analizy farmakokinetyczne w celu oceny wpływu czynników demograficznych na farmakokinetykę bosutynibu. Badania te objęły pacjentów z białaczką z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+), pacjentów ze złośliwymi guzami litymi oraz zdrowe osoby.²⁵

Wyniki analiz wykazały, że:

• Wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę bosutynibu
• Płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę bosutynibu
• Masa ciała nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę bosutynibu

²⁶

Natomiast zaobserwowano wpływ rasy na farmakokinetykę bosutynibu. W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u pacjentów pochodzenia azjatyckiego klirens był o 18% mniejszy w porównaniu z innymi grupami etnicznymi, co odpowiadało większej o około 25% ekspozycji na bosutynib (AUC).²⁷

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych produktu leczniczego Bosutinib Stada u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, co uniemożliwia określenie charakterystyki farmakokinetycznej leku w tej grupie wiekowej.²⁸