Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bosutynibu

Bosutynib został poddany kompleksowej ocenie w przedklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród oraz potencjału fototoksycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które stanowią istotne informacje dla personelu medycznego stosującego ten lek.¹

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach oceniających wpływ bosutynibu na układy biologiczne wykazano, że substancja ta nie wpływa na czynności układu oddechowego. W zakresie działania na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) u szczurów otrzymujących bosutynib zaobserwowano zmniejszenie rozmiaru źrenic oraz zaburzenia chodu. Dla efektu zmniejszenia rozmiaru źrenic nie ustalono poziomu, przy którym nie obserwowano działania (NOEL), natomiast dla zaburzeń chodu NOEL wystąpił przy ekspozycji około 11 razy większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz około 8 razy większej po podaniu dawki 500 mg, biorąc pod uwagę stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku.²

W zakresie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, badania in vitro z wykorzystaniem kanału hERG sugerowały możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (QTc). Jednakże w badaniach in vivo na psach, którym podawano bosutynib doustnie, nie zaobserwowano zmian w ciśnieniu tętniczym, zaburzeń rytmu przedsionkowego ani komorowego, ani wydłużenia odstępów PR, QRS lub QTc w EKG. Badania te przeprowadzono przy poziomach ekspozycji nawet 3-krotnie wyższych od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 2-krotnie wyższych po dawce 500 mg.³

Zaobserwowano opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca w badaniach na psach. Po podaniu dożylnym bosutynibu psom odnotowano tymczasowy wzrost częstości rytmu serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego oraz minimalne wydłużenie QTc (<10 ms) przy ekspozycji 6-20 razy większej od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 4-15 razy większej po dawce 500 mg. Należy jednak zaznaczyć, że jednoznaczne określenie zależności między zaobserwowanymi efektami a podawaniem leku nie było możliwe.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania toksyczności po wielokrotnym podaniu bosutynibu u szczurów (trwające do 6 miesięcy) oraz u psów (trwające do 9 miesięcy). Wyniki wykazały, że układ pokarmowy jest narządem najbardziej narażonym na toksyczne działanie leku. Objawy kliniczne toksyczności obejmowały zmiany w kale i wiązały się ze zmniejszonym spożyciem pokarmu oraz spadkiem masy ciała, co w niektórych przypadkach prowadziło do zgonu zwierząt lub konieczności eutanazji.⁵

W badaniach histopatologicznych obserwowano następujące zmiany:

• poszerzenie światła przewodu pokarmowego
• hiperplazja komórek kubkowych
• krwotoki w przewodzie pokarmowym
• nadżerki i obrzęk w obrębie przewodu pokarmowego
• erytrocytoza w zatokach węzłów chłonnych krezkowych
• krwotoki w węzłach chłonnych krezkowych

U szczurów dodatkowym narządem docelowym była wątroba, gdzie toksyczne działanie charakteryzowało się zwiększeniem masy wątroby skorelowanym z przerostem hepatocytów, występującym przy braku zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, lub obecnością mikroskopowych oznak cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji u ludzi nie zostało ustalone.⁶

Porównanie ekspozycji na bosutynib między różnymi gatunkami wykazało, że poziomy ekspozycji, które nie wywołały działań niepożądanych w 6- i 9-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i psów, były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg lub 500 mg, w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzono kompleksowe badania genotoksyczności bosutynibu zarówno na bakteryjnych systemach in vitro, jak i na systemach in vitro oraz in vivo u ssaków, z aktywacją metaboliczną i bez niej. Wyniki tych badań nie dostarczyły żadnych dowodów na mutagenne działanie bosutynibu.⁸

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach oceniających wpływ bosutynibu na płodność u szczurów zaobserwowano:

• nieznacznie zmniejszoną płodność u samców
• zwiększoną częstość resorpcji płodów u samic
• zmniejszenie częstości implantacji u samic
• zmniejszenie liczby żywych płodów u samic

Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego na płodność wynosiła 30 mg/kg mc./dobę dla samców i 3 mg/kg mc./dobę dla samic. Dawki te odpowiadały ekspozycji stanowiącej odpowiednio 0,6-krotność i 0,3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 0,5-krotność i 0,2-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 500 mg. Na podstawie tych wyników nie można wykluczyć potencjalnego wpływu bosutynibu na płodność u mężczyzn.⁹

Badania dotyczące przechodzenia związku przez łożysko prowadzone na ciężarnych samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazały ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą od bosutynibu, co wskazuje na zdolność substancji do przenikania przez barierę łożyskową.¹⁰

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano:

• zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki ≥ 30 mg/kg mc./dobę
• zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu przy dawce 70 mg/kg mc./dobę
• zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa przy dawce 70 mg/kg mc./dobę

Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących rozwoju potomstwa (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 1,0-krotność ekspozycji po dawce 500 mg.¹¹

W badaniu toksycznego wpływu na rozwój prowadzonym na królikach przy dawce toksycznej dla matki obserwowano:

• nieprawidłowości płodów (połączenie członów mostka)
• różne nieprawidłowości w jamie ciała u 2 płodów
• nieznaczne zmniejszenie masy płodów

Największa badana dawka u królików, która nie wywoływała działań niepożądanych u płodu (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 0,9-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 0,7-krotność po dawce 500 mg.¹²

Rakotwórczość

Bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego w dwóch rodzajach badań:

• 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na szczurach
• 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości prowadzonym na myszach rasH2

Wyniki te wskazują na brak potencjału kancerogennego bosutynibu w badaniach przedklinicznych.¹³

Fototoksyczność

Wykazano, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A oraz podlega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Mimo tych właściwości, bosutynib nie wykazywał działania fototoksycznego na skórę ani oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją poddanych działaniu bosutynibu w obecności promieniowania UV. Badania te przeprowadzono przy ekspozycji na bosutynib nawet 3-krotnie większej od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 2-krotnie większej po dawce 500 mg.¹⁴