Właściwości farmakodynamiczne
Bosutinib Stada 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bosutynib jest sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwnowotworowy, należący do inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EA04). Jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie aktywności nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłej białaczki szpikowej (CML).¹

Mechanizm działania

Badania modelowe wykazały, że bosutynib wiąże się z domeną kinazy BCR-Abl. Ponadto wykazuje działanie inhibicyjne wobec kinaz z rodziny Src, w tym Src, Lyn i Hck. Co istotne, lek charakteryzuje się minimalnym działaniem hamującym wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz c-Kit.²

Bosutynib wykazuje szerokie spektrum działania hamującego na kinazy tyrozynowe i serynowo-treoninowe, w tym:³

• Receptorowe kinazy tyrozynowe c-Fms
• Kinazy z rodziny EphA i B
• Kinazy z rodziny Trk
• Kinazy z rodziny Axl
• Kinazy z rodziny Tec
• Wybrane kinazy z rodziny ErbB
• Niereceptorowa kinaza tyrozynowa Csk
• Kinazy serynowo-treoninowe z rodziny Ste20
• Kinazy białkowe zależne od kalmoduliny (2 typy)

Badania in vitro

W badaniach laboratoryjnych in vitro bosutynib skutecznie hamował proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych z chromosomem Philadelphia-dodatnim (Ph+), a także pierwotnych prymitywnych komórek CML pobranych od pacjentów.⁴

Szczególnie istotne są wyniki badań dotyczące działania leku wobec form enzymu BCR-Abl opornych na imatynib. Bosutynib wykazywał działanie inhibicyjne wobec 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib, które ulegały ekspresji w liniach mysich komórek szpiku.⁵

Badania modelowe na zwierzętach

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że leczenie bosutynibem powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy. Ponadto, lek hamował wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib.⁶

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na odstęp QTc

Wpływ bosutynibu w dawce 500 mg na odstęp QTc został oceniony w randomizowanym, jednodawkowym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u zdrowych osób. Badanie obejmowało grupę kontrolną otrzymującą placebo oraz fazę otwartą z grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę.⁷

Wyniki badania wykazały, że bosutynib w dawce 500 mg na dobę podawany podczas posiłku nie powodował wydłużenia odstępu QTc u zdrowych osób, nawet w warunkach prowadzących do powstania ponadterapeutycznego stężenia leku w osoczu.⁸

Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz dawki 500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu (co prowadziło do uzyskania ponadterapeutycznych stężeń bosutynibu), górna granica 1-stronnego 95% przedziału ufności dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki. Nie zaobserwowano również zdarzeń niepożądanych wskazujących na wydłużenie QTc.⁹

Obserwacje w badaniach klinicznych

W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby zaobserwowano rosnącą częstość wydłużenia odstępu QTc > 450 ms w miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby. ^{450 ms wraz z zaburzeniami czynności wątroby.”>10}

Dane z badań klinicznych dotyczące wpływu bosutynibu na odstęp QTc wykazały: ^{60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania u 9 (1,6%) z 570 pacjentów.”>11}

Pomimo korzystnego profilu bezpieczeństwa w zakresie wpływu na odstęp QTc, nie można całkowicie wykluczyć proarytmicznego działania bosutynibu. ^{60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. W badaniu klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych bosutynibem w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 2 (0,8%) z 248 pacjentów otrzymujących bosutynib. W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg (N=163), nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTcF > 60 ms względem wartości wyjściowej u żadnego z pacjentów. Nie można wykluczyć proarytmicznego działania bosutynibu.”>12}