Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W trakcie stosowania bosutynibu należy zwrócić szczególną uwagę na możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą istotnie wpływać na skuteczność terapii lub zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji bosutynibu z różnymi grupami leków oraz innymi substancjami.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib

Bosutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A. Stosowanie leków wpływających na aktywność tego enzymu może znacząco zmieniać stężenie bosutynibu w osoczu, a tym samym wpływać na jego skuteczność i bezpieczeństwo.²

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie bosutynibu z inhibitorami CYP3A może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych. Badania kliniczne wykazały, że silne inhibitory CYP3A, takie jak ketokonazol, mogą powodować nawet 5,2-krotne zwiększenie wartości Cmax oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w porównaniu do monoterapii. Natomiast inhibitory o średniej sile działania, jak aprepitant, mogą powodować 1,5-krotne zwiększenie Cmax i 2-krotne zwiększenie AUC.³

W związku z powyższym, należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A, do których należą m.in.: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, mibefradyl, indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, boceprewir, telaprewir, a także produkty zawierające grejpfruty (w tym sok grejpfrutowy).⁴
• Inhibitorami CYP3A o średniej sile działania, takimi jak: flukonazol, cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, amprenawir, atazanawir, darunawir/rytonawir, fosamprenawir, aprepitant, kryzotynib, imatynib.⁵

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności. Jeśli istnieje możliwość wyboru, do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A.⁶

Jeżeli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.⁷

Induktory CYP3A

Induktory CYP3A mogą znacząco zmniejszać stężenie bosutynibu w osoczu, co prowadzi do potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapii. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A) z bosutynibem powoduje zmniejszenie ekspozycji na bosutynib do zaledwie 14% (Cmax) i 6% (AUC) w porównaniu do monoterapii.⁸

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z:

• Silnymi induktorami CYP3A, takimi jak: karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)⁹
• Induktorami CYP3A o średniej sile działania, do których należą m.in.: bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina¹⁰

Należy podkreślić, że z powodu znacznego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie dawki bosutynibu mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji.¹¹

Przy jednoczesnym stosowaniu bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności terapeutycznej.¹²

Inhibitory pompy protonowej

Bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie, dlatego leki wpływające na pH w przewodzie pokarmowym mogą modyfikować jego biodostępność. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie lanzoprazolu (inhibitor pompy protonowej) z bosutynibem skutkuje zmniejszeniem wartości Cmax do 54% i AUC do 74% w porównaniu do monoterapii bosutynibem.¹³

W przypadku konieczności równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Zaleca się rozważenie stosowania krótko działających produktów zobojętniających jako alternatywy dla inhibitorów pompy protonowej. Jeśli konieczne jest stosowanie produktów zobojętniających, należy rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i tych produktów (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające wieczorem).¹⁴

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze

Na podstawie badań in vitro i in vivo oceniono potencjał bosutynibu do wpływania na farmakokinetykę innych leków poprzez indukcję lub hamowanie enzymów metabolizujących oraz białek transportowych.¹⁵

Wpływ na substraty P-gp

Badania kliniczne z użyciem eteksylanu dabigatranu (substrat glikoproteiny P [P-gp]) wykazały, że bosutynib nie powoduje zwiększenia wartości Cmax ani AUC dabigatranu w osoczu. Wyniki te wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp.¹⁶

Wpływ na substraty enzymów cytochromu P450

Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek klinicznie istotne interakcje przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹⁷

Również badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje przy dawkach terapeutycznych.¹⁸

Wpływ na białka transportowe

W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności:

• białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein, układowo)
• polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 i OATP1B3
• nośników anionów organicznych (OAT, ang. organic anion transporter) OAT1 i OAT3
• nośnika kationów organicznych (OCT, ang. organic cation transporter) OCT2

Jednakże bosutynib może hamować BCRP w przewodzie pokarmowym oraz OCT1 w stopniu klinicznie istotnym.¹⁹

Interakcje z lekami wpływającymi na odstęp QT

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów przyjmujących:²⁰

• Przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak: amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol
• Inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak: chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna

Interakcje bosutynibu z alkoholem

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji bosutynibu z alkoholem. Jednakże, należy uwzględnić, że zarówno bosutynib jak i alkohol mogą wywierać wpływ na wątrobę. Bosutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe, natomiast alkohol może zmieniać metabolizm leków na poziomie wątroby, głównie poprzez wpływ na enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4, które są zaangażowane w metabolizm bosutynibu.

Ponadto, zarówno bosutynib jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, dlatego ich jednoczesne stosowanie może teoretycznie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. W związku z tym zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję podczas terapii bosutynibem.

Należy również pamiętać, że alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane bosutynibu, takie jak bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Tabela interakcji bosutynibu z innymi lekami