Właściwości farmakodynamiczne bendamustyny chlorowodorku

Bendamustyny chlorowodorek jest lekiem przeciwnowotworowym należącym do grupy farmakoterapeutycznej cytostatyki alkilujące (kod ATC: L01A A09). Substancja ta charakteryzuje się wyjątkowymi właściwościami farmakodynamicznymi, które wyróżniają ją spośród innych leków alkilujących stosowanych w terapii przeciwnowotworowej.¹

Mechanizm działania przeciwnowotworowego

Podstawowy mechanizm działania przeciwnowotworowego i cytobójczego bendamustyny opiera się na tworzeniu wiązań krzyżowych pomiędzy pojedynczymi i podwójnymi nićmi DNA poprzez proces alkilacji. Ta interakcja z DNA prowadzi do istotnych zaburzeń funkcjonowania macierzy DNA oraz zakłóca procesy syntezy i naprawy materiału genetycznego komórki nowotworowej.²

Skuteczność w badaniach przedklinicznych

Skuteczność przeciwnowotworowa bendamustyny została potwierdzona w licznych badaniach przedklinicznych. W eksperymentach in vitro wykazano aktywność leku wobec szerokiego spektrum ludzkich linii komórek nowotworowych, takich jak:

• komórki raka piersi
• komórki niedrobnokomórkowego raka płuc
• komórki drobnokomórkowego raka płuc
• komórki raka jajnika
• różne linie komórek białaczkowych

³

Ponadto, badania in vivo na różnorodnych modelach doświadczalnych potwierdziły aktywność leku przeciwko nowotworom pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego, w tym:

• czerniakowi
• rakowi piersi
• mięsakom
• chłoniakom
• białaczkom
• drobnokomórkowemu rakowi płuc

⁴

Unikatowy profil działania i oporność krzyżowa

Istotną cechą farmakodynamiczną bendamustyny jest jej odmienny profil działania w porównaniu do innych leków alkilujących, co wykazano w badaniach na ludzkich liniach komórek nowotworowych. W liniach komórkowych wykazujących różnorodne mechanizmy oporności, bendamustyna charakteryzowała się brakiem oporności krzyżowej lub jedynie niewielką opornością krzyżową. Ten korzystny profil wynika prawdopodobnie z relatywnie długotrwałej interakcji leku z DNA.⁵

Badania kliniczne potwierdziły, że nie występuje pełna oporność krzyżowa między bendamustyną a innymi klasami leków przeciwnowotworowych, takimi jak antracykliny, inne związki alkilujące czy rytuksymab. Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów ocenianych w tych badaniach była ograniczona.⁶

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

Wskazanie do stosowania bendamustyny w przewlekłej białaczce limfocytowej zostało ustanowione na podstawie otwartego badania klinicznego porównującego bendamustynę z chlorambucylem. W tym prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu uczestniczyło 319 wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta.⁷

Schemat dawkowania w tym badaniu był następujący:

• Bendamustyna (BEN): 100 mg/m² pc. dożylnie, w dniach 1. i 2. każdego cyklu
• Chlorambucyl (CLB): 0,8 mg/kg mc. w dniach 1. i 15. każdego cyklu

W obu grupach leczenie obejmowało 6 cykli. Pacjenci otrzymywali również allopurynol w celu zapobiegania zespołowi lizy guza.⁸

Wyniki badania wykazały istotne korzyści w leczeniu bendamustyną w porównaniu do chlorambucylu:

• Mediana czasu przeżycia do progresji: 21,5 miesięcy dla bendamustyny wobec 8,3 miesięcy dla chlorambucylu (p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji)
• Mediana czasu trwania remisji: 19 miesięcy dla bendamustyny wobec 6 miesięcy dla chlorambucylu (p<0,0001)
• Przeżycie całkowite: nie wykazano statystycznie istotnych różnic (nie osiągnięto mediany)

<sup data-drug="Bendamustine Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u chorych leczonych bendamustyną w porównaniu do chorych leczonych chlorambucylem (21,5 vs. 8,3 miesięcy, p<0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany). Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p9

W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono niespodziewanych działań niepożądanych, zarówno pod względem charakterystyki, jak i częstości występowania. Redukcji dawki wymagało 34% pacjentów w grupie bendamustyny, a leczenie przerwano u 3,9% pacjentów z powodu reakcji nadwrażliwości.¹⁰

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu

Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu oparte jest na wynikach dwóch niekontrolowanych badań fazy II.¹¹

W najważniejszym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu, bendamustyna w monoterapii została zastosowana u 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, u których wystąpiła oporność na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Badana populacja charakteryzowała się znacznym zaawansowaniem choroby:

• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej: 3
• Mediana liczby wcześniejszych kursów chemioimmunoterapii z rytuksymabem: 2
• Wszyscy pacjenci wykazywali brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję choroby w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem

¹²

Bendamustynę podawano dożylnie w dawce 120 mg/m² pc. w dniach 1. i 2. każdego cyklu, planując co najmniej 6 cykli leczenia. Całkowity czas terapii zależał od odpowiedzi klinicznej. Uzyskane wyniki wykazały:¹³

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 75%, w tym:
  • 17% odpowiedzi całkowitych
  • 58% odpowiedzi częściowych
• Mediana czasu trwania remisji: 40 tygodni

Tolerancja zarówno dawki, jak i schematu leczenia bendamustyną była ogólnie dobra.¹⁴

Drugie, prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte badanie objęło 77 pacjentów z bardziej heterogenną populacją chorych na chłoniaki nieziarnicze B-komórkowe, zarówno o powolnym przebiegu, jak i po transformacji w postać bardziej złośliwą. Wszyscy pacjenci wykazywali oporność na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej, przejawiającą się brakiem odpowiedzi, progresją choroby w ciągu 6 miesięcy lub wystąpieniem działań niepożądanych podczas terapii rytuksymabem.¹⁵

Podobnie jak w pierwszym badaniu, pacjenci byli intensywnie leczeni wcześniej:

• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej: 3
• Mediana liczby wcześniejszych linii chemioimmunoterapii z rytuksymabem: 2

W tym badaniu całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 76%, a średni czas trwania remisji wynosił 5 miesięcy (29 tygodni, 95% CI 22,1-43,1).¹⁶

Szpiczak mnogi

Ocenę skuteczności bendamustyny w leczeniu szpiczaka mnogiego przeprowadzono w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym i otwartym badaniu z udziałem 131 pacjentów z zaawansowaną postacią choroby (stadium II z progresją lub stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona). Porównywano leczenie pierwszej linii bendamustyną w skojarzeniu z prednizonem (BP) z terapią opartą na melfalanie i prednizonie (MP).¹⁷

Schemat dawkowania w badaniu przedstawiał się następująco:

• Bendamustyna: 150 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 2. każdego cyklu, w skojarzeniu z prednizonem
• Melfalan: 15 mg/m² pc. dożylnie w 1. dniu każdego cyklu, w skojarzeniu z prednizonem

Czas trwania leczenia był uzależniony od odpowiedzi klinicznej. Średnia liczba cykli wynosiła 6,8 dla bendamustyny i 8,7 dla melfalanu.¹⁸

Wyniki badania wykazały następujące parametry skuteczności:

• Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby: 15 miesięcy (95% CI 12-21) dla BP vs. 12 miesięcy (95% CI 10-14) dla MP (p=0,0566)
• Średni czas do niepowodzenia leczenia: 14 miesięcy dla BP vs. 9 miesięcy dla MP
• Czas trwania remisji: 18 miesięcy dla BP vs. 12 miesięcy dla MP
• Całkowity czas przeżycia: 35 miesięcy dla BP vs. 33 miesiące dla MP (różnica nieistotna statystycznie)

¹⁹

Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowanych leków, jednak odnotowano znacząco częstszą konieczność redukcji dawki w grupie pacjentów otrzymujących bendamustynę i prednizon.²⁰

BEN – bendamustyna, CLB – chlorambucyl, BP – bendamustyna+prednizon, MP – melfalan+prednizon, CR – odpowiedź całkowita, PR – odpowiedź częściowa