Specjalne ostrzeżenia
Bendamustine Accord

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bendamustine Accord

Bendamustine Accord (25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Poniżej omówiono kluczowe zagrożenia oraz zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania klinicznego w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta.¹

Mielosupresja i zaburzenia hematologiczne

U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego. W przypadku mielosupresji wywołanej leczeniem należy systematycznie monitorować parametry hematologiczne, w tym liczbę leukocytów, neutrofili, płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny, z częstotliwością co najmniej raz w tygodniu. Aby bezpiecznie rozpocząć kolejny cykl terapii, zaleca się, by liczba leukocytów wynosiła >4000/mikrolitr, a liczba płytek krwi >100 000/mikrolitr.^{4000/mikrolitr i (lub) >100 000/mikrolitr.”>2}

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Terapia chlorowodorkiem bendamustyny wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich, niekiedy śmiertelnych zakażeń. Odnotowano przypadki zakażeń bakteryjnych (posocznica, zapalenie płuc) oraz zakażeń oportunistycznych, takich jak:

• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP)
• Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
• Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV)
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) – szczególnie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem (w tym przypadki zakończone zgonem)

Leczenie bendamustyną może powodować przedłużoną limfopenię (<600/mikrolitr) oraz redukcję liczby limfocytów T CD4+ (<200/mikrolitr), która może utrzymywać się przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu terapii. Efekt ten jest szczególnie nasilony w przypadku jednoczesnego stosowania rytuksymabu. Te zaburzenia immunologiczne zwiększają podatność pacjentów na zakażenia oportunistyczne.<sup data-drug="Bendamustine Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc) i zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończonych zgonem. […] Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może powodować przedłużoną limfopenię (<600/mikrolitr) oraz zmniejszenie liczby (3

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku ryzyka zakażeń:

• U pacjentów z liczbą limfocytów T CD4+ <200/mikrolitr należy rozważyć profilaktykę zakażenia Pneumocystis jirovecii
• Prowadzić systematyczną obserwację w kierunku objawów ze strony układu oddechowego
• Poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów infekcji, w tym gorączki czy objawów oddechowych
• Rozważyć przerwanie terapii chlorowodorkiem bendamustyny w przypadku wystąpienia oznak zakażeń oportunistycznych

W diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi należy uwzględnić postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). W przypadku podejrzenia PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do wyjaśnienia sytuacji klinicznej.<sup data-drug="Bendamustine Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Pacjenci z limfopenią i zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+ po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny są bardziej podatni na zakażenia oportunistyczne. Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (4

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW typu B) leczonych bendamustyną może dojść do reaktywacji zakażenia, co w niektórych przypadkach prowadzi do ostrej niewydolności wątroby lub zgonu. Wymagane środki ostrożności obejmują:

• Badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia
• Konsultację z hepatologiem i specjalistą chorób zakaźnych w przypadku wykrycia zakażenia HBV przed lub w trakcie leczenia
• Ścisłe monitorowanie nosicieli HBV przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu w celu wykrycia objawów aktywnej infekcji

Monitorowanie to ma na celu wczesne wykrycie przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B.⁵

Odczyny skórne i ciężkie reakcje nadwrażliwości

W trakcie leczenia bendamustyną mogą wystąpić różnorodne odczyny skórne, w tym ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu reakcje, takie jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Niektóre z tych reakcji zakończyły się zgonem pacjenta. Reakcje te mogą wystąpić zarówno przy monoterapii bendamustyną, jak i przy leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami. Pacjentów należy poinformować o możliwych działaniach niepożądanych oraz o konieczności natychmiastowego zgłaszania się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów skórnych.⁶

Postępowanie w przypadku reakcji skórnych:

• Monitorowanie nasilenia zmian skórnych
• Odroczenie leczenia w przypadku nasilenia się odczynów
• Całkowite przerwanie terapii przy wystąpieniu ciężkich reakcji skórnych o prawdopodobnym związku z podaniem chlorowodorku bendamustyny

Skórne reakcje niepożądane mogą nasilać się w trakcie leczenia, dlatego konieczna jest wnikliwa obserwacja pacjenta.⁷

Zaburzenia pracy serca

Podczas terapii bendamustyną u pacjentów z zaburzeniami sercowymi istotne jest:

• Dokładne monitorowanie stężenia potasu we krwi
• Suplementacja potasu przy spadku stężenia <3,5 mEq/l
• Wykonywanie kontrolnych badań EKG

Raportowano śmiertelne przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca u pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub z chorobą serca w wywiadzie należy poddać szczególnie wnikliwej obserwacji podczas leczenia.<sup data-drug="Bendamustine Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W trakcie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem u pacjentów z zaburzeniami pracy serca należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie obniży się 8

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem bendamustyny obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS). Objawy typowo rozwijają się w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki leku. Nieleczony zespół rozpadu guza może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i zgonu pacjenta.⁹

Zalecane środki profilaktyczne to:

• Odpowiednie nawodnienie pacjenta
• Dokładne monitorowanie parametrów biochemicznych, zwłaszcza stężenia potasu i kwasu moczowego
• Rozważenie zastosowania leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol lub razburykaza) przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować szczególną ostrożność, gdyż odnotowano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu.¹⁰

Odczyny anafilaktyczne

Odczyny anafilaktyczne podczas wlewu bendamustyny obserwowano często w badaniach klinicznych. Objawy zazwyczaj mają charakter łagodny i obejmują:

• Gorączkę
• Dreszcze
• Świąd
• Wysypkę

W rzadkich przypadkach mogą jednak wystąpić ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy przeprowadzić wywiad z pacjentem dotyczący występowania objawów sugerujących reakcje związane z podaniem leku. U pacjentów, u których obserwowano reakcje związane z wlewem podczas wcześniejszych cykli, należy rozważyć premedykację lekami przeciwhistaminowymi, przeciwgorączkowymi oraz glikokortykosteroidami przed kolejnymi cyklami.¹¹

U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne 3. stopnia lub cięższe, zazwyczaj nie kontynuuje się leczenia bendamustyną.¹²

Antykoncepcja i wpływ na płodność

Chlorowodorek bendamustyny jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas terapii tym lekiem. Mężczyźni powinni przed rozpoczęciem leczenia zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania nieodwracalnej bezpłodności.¹³

Wynaczynienie

W przypadku wynaczynienia produktu należy:

1. Natychmiast przerwać wlew
2. Po krótkiej aspiracji wycofać igłę
3. Schłodzić miejsce wynaczynienia
4. Unieść kończynę górną

Dodatkowe interwencje, takie jak podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści terapeutycznych.¹⁴

Nieczerniakowy rak skóry

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych preparatami zawierającymi bendamustynę obserwowano podwyższone ryzyko wystąpienia nieczerniakowych nowotworów skóry, w tym:

• Raka podstawnokomórkowego
• Raka płaskonabłonkowego

Zaleca się okresowe badania dermatologiczne u wszystkich pacjentów, ze szczególnym uwzględnieniem tych z czynnikami ryzyka rozwoju raka skóry.¹⁵

Rozcieńczanie produktu leczniczego

Bendamustine Accord wymaga odpowiedniego rozcieńczenia przed użyciem. Należy zwrócić uwagę, że stężenie bendamustyny w produkcie Bendamustine Accord (25 mg/ml) różni się od innych produktów leczniczych zawierających tę substancję czynną. Szczegółowe instrukcje dotyczące rozcieńczania znajdują się w punkcie 6.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹⁶

Nudności i wymioty

W przypadku wystąpienia nudności i wymiotów można stosować odpowiednie leki przeciwwymiotne w celu kontroli objawów.¹⁷

Monitorowanie bezpieczeństwa podczas stosowania Bendamustine Accord