Właściwości farmakokinetyczne bendamustyny

Właściwości farmakokinetyczne bendamustyny chlorowodorku zostały szczegółowo przebadane u pacjentów z różnymi warunkami klinicznymi. Analiza parametrów farmakokinetycznych pozwala na optymalizację dawkowania i zrozumienie procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku.¹

Dystrybucja leku

Po podaniu bendamustyny chlorowodorku w 30-minutowym wlewie dożylnym, obserwuje się szybką dystrybucję leku w organizmie. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2ß) po 30-minutowym wlewie dożylnym dawki 120 mg/m² powierzchni ciała, oceniany u 12 osób, wynosił 28,2 minuty. Centralna objętość dystrybucji w tych warunkach wynosiła 19,3 l. W warunkach stanu równowagi stężenia po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie 15,8-20,5 l.²

Istotną cechą bendamustyny jest jej znaczne wiązanie z białkami osocza. Ponad 95% substancji występuje w postaci związanej, głównie z albuminami, co ma istotny wpływ na jej dystrybucję i działanie w organizmie.³

Metabolizm

Bendamustyna podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Pierwszym etapem metabolizmu jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. Dalsze przemiany metaboliczne zachodzą w wątrobie z udziałem układu cytochromu P450, a dokładniej izoenzymu 1A2 (CYP1A2), prowadząc do powstania N-desmetylobendamustyny i gamma-hydroksybendamustyny.⁴

Równolegle zachodzi inna ważna droga metabolizmu bendamustyny poprzez sprzęganie z glutationem. Warto podkreślić, że w warunkach in vitro bendamustyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4, co minimalizuje ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.⁵

Eliminacja

Eliminacja bendamustyny z organizmu zachodzi stosunkowo szybko. Średni całkowity klirens bendamustyny po podaniu 12 osobom dawki 120 mg/m² powierzchni ciała w 30-minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę. W ciągu 24 godzin około 20% podanej dawki wydala się z moczem.⁶

Metabolity bendamustyny wydalane z moczem można uporządkować według ilości w następującej kolejności: ^{bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna.”>7}

1. Monohydroksybendamustyna
2. Bendamustyna
3. Dihydroksybendamustyna
4. Utleniony metabolit
5. N-desmetylobendamustyna

Spolaryzowane metabolity bendamustyny podlegają głównie eliminacji z żółcią, co stanowi ważną drogę usuwania metabolitów z organizmu.⁸

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z nieznaczną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl) nie obserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych bendamustyny. Wartości Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu były porównywalne z parametrami u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.<sup data-drug="Bendamustine Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z nieznaczną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 9

Istotną obserwacją jest odwrotna zależność między AUC oraz całkowitym klirensem bendamustyny a stężeniem bilirubiny w surowicy. Oznacza to, że wraz ze wzrostem stężenia bilirubiny (pogarszającą się czynnością wątroby) może dochodzić do zmian w farmakokinetyce leku.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min, w tym również u pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych bendamustyny. Wartości Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu były porównywalne z parametrami u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek. Oznacza to, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają dostosowania dawki bendamustyny. ^{10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.”>11}

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne bendamustyny obejmowały również pacjentów w podeszłym wieku (do 84 lat). Wyniki wskazują, że wiek pacjenta nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne bendamustyny, co oznacza, że u osób starszych nie ma konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie z powodu wieku.¹²