Działania niepożądane
Axocar 10 mg + 80 mg

Działania niepożądane leku Axocar – wprowadzenie

Axocar jest produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: ezetymib oraz symwastatynę, dostępnym w czterech wariantach dawkowania (10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg oraz 10 mg + 80 mg). Profil bezpieczeństwa leku został oceniony w badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów, a także w ramach monitorowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Axocar, ich częstość występowania oraz potencjalne zagrożenia dla pacjentów.¹

Klasyfikacja działań niepożądanych i ich częstość występowania

Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Axocar zostały sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją:²

• Bardzo często: występują u co najmniej 1 na 10 pacjentów (≥ 1/10)
• Często: występują u co najmniej 1 na 100, ale mniej niż 1 na 10 pacjentów (≥ 1/100 do <1/10)
• Niezbyt często: występują u co najmniej 1 na 1000, ale mniej niż 1 na 100 pacjentów (≥ 1/1000 do < 1/100)
• Rzadko: występują u co najmniej 1 na 10 000, ale mniej niż 1 na 1000 pacjentów (≥ 1/10 000 < do 1/1000)
• Bardzo rzadko: występują u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów (< 1/10 000), w tym pojedyncze przypadki
• Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu. Informacje te dotyczą pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, u których działania niepożądane pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo lub samą statynę.³

* W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%). Oznacza to istotny wzrost ryzyka miopatii wraz ze zwiększeniem dawki leku.⁴

** Immunozależna miopatia martwicza (IMNM) jest rzadką formą miopatii autoimmunologicznej, która może wystąpić w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, która nie ustępuje mimo przerwania leczenia statynami. Biopsja mięśni w takich przypadkach wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia. Poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych.⁵

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci pediatryczni

Bezpieczeństwo stosowania leku Axocar badano również u młodzieży w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie pacjentów zaobserwowano:⁶

• Podwyższenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥ 3x GGN, nieprzerwanie) u 3% pacjentów (4 osoby) leczonych ezetymibem z symwastatyną w porównaniu z 2% osób (2 pacjentów) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii.
• Podwyższenie stężenia CPK (≥ 10x GGN) u 2% pacjentów (2 osoby) leczonych ezetymibem z symwastatyną w porównaniu z 0% osób w grupie stosującej symwastatynę w monoterapii.
• Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów, gdzie porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia ezetymibem z symwastatyną (10 mg + 40 mg) versus sama symwastatyna (40 mg), zaobserwowano:⁷

• Zbliżone profile bezpieczeństwa w obu grupach w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat.
• Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych samą symwastatyną.
• Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%.
• Częstość występowania rabdomiolizy wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%.
• Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%.
• Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib i symwastatynę oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną.
• Nowotwór zdiagnozowano u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, obserwowano:⁸

• Porównywalne profile bezpieczeństwa w grupie leczonej ezetymibem i symwastatyną oraz w grupie przyjmującej placebo w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku.
• Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% w grupie leczonej ezetymibem i symwastatyną i 9,8% w grupie przyjmującej placebo).
• Częstość występowania miopatii i/lub rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo.
• Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo.
• Nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów, zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W trakcie leczenia ezetymibem z symwastatyną obserwowano następujące nieprawidłowości w badaniach diagnostycznych:⁹

• Istotne klinicznie zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i/lub AspAT ≥ 3x GGN) występowało u 1,7% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia.
• Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (≥10x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną.¹⁰

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu

Po wprowadzeniu produktu Axocar do obrotu zaobserwowano następujące działania niepożądane:¹¹

• Zespół nadwrażliwości – rzadko zgłaszano występowanie tego zespołu, obejmującego niektóre z następujących objawów:
  • Obrzęk naczynioruchowy
  • Zespół toczniopodobny
  • Zespół bólu wielomięśniowego
  • Zapalenie skórno-mięśniowe
  • Zapalenie naczyń
  • Trombocytopenia
  • Eozynofilia
  • Zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych
  • Zapalenie stawów i ból stawów
  • Pokrzywka
  • Reakcja nadwrażliwości na światło
  • Gorączka
  • Uderzenia gorąca
  • Duszność
  • Złe samopoczucie
• Zaburzenia metaboliczne – u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.¹²
• Zaburzenia funkcji poznawczych – rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów.¹³
• Inne działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących niektóre statyny:¹⁴
  • Zaburzenia snu, w tym koszmary senne
  • Zaburzenia funkcji seksualnych
  • Cukrzyca – częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie)

Szczególne ostrzeżenia dotyczące niektórych działań niepożądanych

Miopatia i rabdomioliza

Jednym z najpoważniejszych ryzyk związanych ze stosowaniem produktu Axocar jest możliwość wystąpienia miopatii, która w skrajnych przypadkach może prowadzić do rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. Ryzyko miopatii wzrasta znacząco przy zastosowaniu wysokich dawek leku, szczególnie symwastatyny w dawce 80 mg, gdzie częstość występowania miopatii wynosi 1,0% w porównaniu z 0,02% dla dawki 20 mg.¹⁵

Szczególną, rzadką formą uszkodzenia mięśni jest immunozależna miopatia martwicza (IMNM), która może utrzymywać się mimo przerwania leczenia statynami i wymaga leczenia immunosupresyjnego.¹⁶

Zaburzenia wątroby

U pacjentów stosujących lek Axocar obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz) we krwi. W większości przypadków zmiany te są bezobjawowe i ustępują po przerwaniu leczenia lub nawet pomimo jego kontynuacji. Jednakże w rzadkich przypadkach mogą wystąpić poważniejsze zaburzenia wątroby, włącznie z zapaleniem wątroby, żółtaczką, a nawet niewydolnością wątroby, która w skrajnych przypadkach może zakończyć się zgonem.¹⁷

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Poza typowymi dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi o łagodnym i umiarkowanym nasileniu (bóle brzucha, niestrawność, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka), w rzadkich przypadkach może dojść do rozwoju poważniejszych zaburzeń, takich jak zapalenie trzustki, które stanowi potencjalnie zagrażający życiu stan wymagający natychmiastowej interwencji medycznej.¹⁸

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁹

Zgłoszeń można dokonywać pod adresem:

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• tel.: + 48 22 49-21-301
• fax: + 48 22 49-21-309
• strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub jego przedstawicielowi w Polsce.²⁰