Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Axocar 10 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Axocar

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Axocar (skojarzonego preparatu ezetymibu i symwastatyny) obejmują wyniki badań toksykologicznych zarówno dla terapii skojarzonej, jak i dla poszczególnych substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa ezetymibu i symwastatyny w warunkach przedklinicznych.¹

Działania toksyczne terapii skojarzonej ezetymibu i symwastatyny

W badaniach przedklinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowano działania toksyczne charakterystyczne dla statyn, jednak niektóre z tych działań były bardziej nasilone niż podczas monoterapii statynami. Zwiększone nasilenie toksyczności przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i/lub farmakodynamicznym występującym w leczeniu skojarzonym. Co istotne, w badaniach klinicznych takie interakcje nie były obserwowane.²

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U szczurów miopatie (uszkodzenia mięśni) występowały wyłącznie po narażeniu na dawki znacznie przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Odnotowano je przy dawkach około 20-krotnie wyższych od wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla symwastatyny i dawkach 1800-krotnie wyższych od wartości AUC dla aktywnego metabolitu symwastatyny. Badania nie wykazały, aby jednoczesne stosowanie ezetymibu nasilało miotoksyczne działanie symwastatyny.³

Wpływ na wątrobę

Podczas jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn u psów (przy ekspozycji ≤ 1 x AUC określonego dla ludzi) zaobserwowano wpływ na wątrobę nawet przy stosowaniu małych dawek. Odnotowano wyraźny wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), który nie był jednak powiązany z martwicą tkanki wątrobowej.⁴

U psów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę w badaniach histopatologicznych stwierdzono następujące zmiany w wątrobie:

• Hiperplazja nabłonka dróg żółciowych
• Akumulacja barwnika
• Nacieki komórek jednojądrzastych
• Obecność małych hepatocytów

Co istotne, zmiany te nie postępowały pomimo przedłużenia czasu podawania leków do 14 miesięcy. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te były podobne do tych opisywanych przy stosowaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub były związane z uzyskaniem bardzo niskiego stężenia cholesterolu u badanych psów.⁵

Teratogenność i genotoksyczność

Badania dotyczące jednoczesnego podawania ezetymibu i symwastatyny nie wykazały teratogennego wpływu na szczury. U płodów królików zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego, takich jak zrośnięcie kręgów ogonowych i zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁶

W serii badań przeprowadzonych in vivo i in vitro nie wykazano potencjału genotoksycznego ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z symwastatyną.⁷

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa ezetymibu

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej ezetymibu na zwierzętach nie wykazały istnienia narządów szczególnie wrażliwych na jego działanie toksyczne.⁸

Wpływ na układ żółciowy

U psów otrzymujących ezetymib przez 4 tygodnie (w dawkach ≥ 0,03 mg/kg na dobę) zaobserwowano zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Jednak w badaniu trwającym 1 rok, w którym psom podawano znacznie wyższe dawki ezetymibu (do 300 mg/kg na dobę), nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych.⁹

Należy zaznaczyć, że nie jest pewne, czy te wyniki mają odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych podczas stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.¹⁰

Rakotwórczość i wpływ na rozrodczość

Długotrwałe badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak takiego działania.¹¹

Ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów. W badaniach na szczurach i królikach nie wykazano działania teratogennego ezetymibu ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy potomstwa. Ezetymib podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w wysokich dawkach (1000 mg/kg na dobę) przenikał przez barierę łożyskową.¹²

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa symwastatyny

Konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości symwastatyny wykazały, że dla pacjenta nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wynikać z mechanizmu działania leku.¹³

Wpływ na rozrodczość

Badania dotyczące wpływu symwastatyny na rozrodczość nie wykazały działania teratogennego ani wpływu na rozrodczość. Zarówno u szczurów, jak i królików, po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny nie stwierdzono zniekształceń płodów oraz wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój noworodków.¹⁴